DNA:n emäsjärjestyksen muutokset

Mitä DNA:n emäsjärjestyksen muutokset ovat?

DNA:n sekvenssin eli emäsjärjestyksen (A, C, T, G) muutoksia kutsutaan DNA:ssa oleviksi varianteiksi tai muutoksiksi. Kansainvälisesti on suositeltu luopumaan ”mutaatio” sanan käytöstä. Harvinaiskeskus Noriossa emme käytä sanaa geenivirhe siihen liittyvien kielteisten mielikuvien vuoksi, vaan puhumme mieluummin varianteista tai geenimuutoksista. Emäsjärjestyksen muutos voi osua joko geeniin, geenin säätelyalueeseen tai muuhun niin kutsuttuun ei-koodaavaan alueeseen DNA:ssa. DNA-variantit ovat vaikutukseltaan useimmiten neutraaleja, toisin sanoen niillä ei ole merkittävää kielteistä tai myönteistä vaikutusta jonkin geenituotteen tavanomaiseen rakenteeseen tai toimintaan. Molekyylibiologiassa mutaatioksi kutsutaan usein geenimuutosta, joka muuttaa jonkin geenituotteen toimintaa. Lääketieteessä patogeeninen variantti (tai geenivirhe) sanaa käytetään siinä yhteydessä, kun emäsjärjestyksen muutos aiheuttaa oireita tai jonkin sairauden. Tässä kirjoituksesta kaikista DNA-sekvenssin eli emäsjärjestyksen muutoksista käytetään yksinkertaisuuden vuoksi pääasiassa termiä muutos – riippumatta siitä, mitä vaikutusta tästä muutoksesta on yksittäisen solun toiminnolle tai koko yksilölle.

DNA-emäsjärjestyksen muutokset ovat suhteellisen tavallisia perimässämme, eikä niistä yleensä ole haittaa; ne luovat yksilöiden välille eroja ja ovat osa elämää. DNA:n sekvenssimuutosten synty on jopa välttämätöntä: osa niistä takaa kehossamme tiettyjä elintärkeitä toimintoja. Esimerkiksi ilman puolustusjärjestelmän soluissa tapahtuvia emäsjärjestyksen muutoksia, kehomme ei pystyisi tuottamaan tehokkaita vasta-aineita mm. infektiotauteja vastaan. Myös sukusolujen jakautumisen yhteydessä tapahtuu tekijäinvaihduntaa (crossing-over), jonka tuloksena sukusolujen perimä vaihtelee jonkin verran eri sukusolujen välillä, ja siksi olemme kaikki erilaisia. DNA:n emäsjärjestyksen muutokset ovat siis osa elämää. Osa niistä on hyödyllisiä tai jopa välttämättömiä, osa ei vaikuta elämäämme mitenkään, ja pieni osa muutoksista voi olla myös haitallisia.

Perimän muutosten koko, laatu, syntytapa ja periytyvyys vaihtelevat. Nämä muutokset voivat käsittää vain yhden emäksen tai olla monien tuhansien tai joskus jopa miljoonien emäsparien mittaisia. Kun muutokset ovat kooltaan suuria, ne heijastuvat kromosomin rakenteeseen ja voivat olla nähtävissä jopa valomikroskoopissa. Tällöin puhutaan kromosomitason muutoksista, joita on useita erilaisia. Kromosomitason muutoksista löydät halutessasi lisää tietoa kohdasta: Kromosomitason muutokset.

Mitä haitallisista DNA-muutoksista voi seurata?

DNA-muutokset, joista seuraa epätavanomaisia geenituotteita, voivat uhata solujen ja kudosten normaalia toimintaa, yksilön kasvua ja kehitystä. Näiden muutosten vuoksi geenituote voi toimia epänormaalisti (liian aktiivisesti, passiivisesti tai ei ollenkaan) tai sitä valmistuu soluun poikkeava määrä (liian paljon, vähän tai ei ollenkaan). Haitallinen geenimuutos voi ilmetä yksilössä hyvin eri tavoin, esimerkiksi heikentyneenä puolustusjärjestelmän toimintana, syöpänä tai harvinaisena sairautena tai oireyhtymänä.

Harvinaiskeskus Norion vertaistukikoordinaattori Sanna Kalmari ja perinnöllisyyshoitaja Ulla Parisaari pohtivat blogi-kirjoituksessaan ”Virhe, muutos, mutaatio vai poikkeama?” mitä erilaisia merkityksiä on termeillä geeni- tai kromosomivirheet, -poikkeamat, -muutokset ja -mutaatiot.

Perinnöllisistä sairauksista/oireyhtymistä voit halutessasi lukea lisää osiosta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

Miten DNA-muutokset syntyvät?

DNA-muutoksia voivat aiheuttaa solunsisäiset ja/tai solun ulkopuoliset tekijät. Näitä muutoksia voi syntyä sukusolujen kantasoluihin niin kutsuttuihin ituradan soluihin tai somaattisiin eli hedelmöityksen jälkeen kehittyneisiin soluihin. Emme voi vaikuttaa DNA-muutosten syntyyn, toisin sanoen siihen, milloin, mihin tai miten niitä tapahtuu. DNA-muutokset syntyvät siis sattumalta tiettyyn alueeseen perimässä esimerkiksi solunjakautumisen aikana tai tietyissä aineenvaihduntareaktioissa. Solunsisäisistä muutoksista ja niiden syntytavoista voit lukea lisää alla olevista kappaleista.

Kuinka paljon DNA-muutoksia syntyy yhden sukupolven aikana?

DNA-muutosten syntynopeus vaihtelee geenin, solutyypin, sukupuolen ja iän mukaan. Esimerkiksi sukusoluissa tapahtuu DNA-muutoksia vähemmän kuin kaikissa muissa elimistön niin kutsutuissa somaattisissa soluissa. Lisäksi mitokondrioiden sisällä oleva DNA on alttiimpi emäsjärjestyksen muutoksille kuin tuman sisällä oleva kromosomaalinen DNA. Tämän vuoksi perimään syntyvien DNA-muutosten määrää on vaikea arvioida. Joidenkin arvioiden mukaan vastasyntyneellä on noin 30-80 uutta geenimuutosta vanhempiinsa verrattuna. Tämä on vähän, kun ajattelee geeniemme (noin 19 900 – 46 000) kokonaismäärää ja noin 3,6 miljardia emäsparia, josta perimämme muodostuu. Solujen DNA:n kirjoitus- ja lukukoneiston (DNA-synteesin, transkription ja translaation) tarkkuus, on siis hämmästyttävän herkkä havaitsemaan ja myös jossain määrin korjaamaan luku- ja kirjoitusvirheitään, jotka syntyvät erilaisissa solunsisäisissä prosesseissa.

Voiko DNA-muutosten syntyyn vaikuttaa?

DNA-muutosten syntyyn eri soluissa eri puolilla kehoa pystyy jonkin verran omilla toimillaan ja elintavoillaan vaikuttamaan. Esimerkiksi aurinkorasvan käyttö suojaa ihosolujen perimää auringon ultraviolettisäteilyn vaikutuksilta ja tupakan savun välttäminen suojaa keuhkosoluja tupakan kemikaalien DNA-muutoksia aiheuttavilta vaikutuksilta. Lukumäärällisesti DNA-muutoksia on todennäköisesti siis vähemmän niillä henkilöillä, jotka altistuvat vähän genotoksisille eli perimää vaurioittaville tekijöille, kuin niillä ihmisillä, jotka altistuvat niille usein ja runsaasti. DNA-muutosten syntypaikkaan genomissa ei kukaan voi kuitenkaan vaikuttaa. Joskus muutokset syntyvät geeneihin, joskus DNA:ssa oleviin ei-koodaaviin alueisiin, joiden osuus perimästämme käsittää jopa 98 %. DNA-muutosten osuminen muualle kuin geenejä tai geenien säätelyä koodaaviin alueisiin DNA:ssa selittää osittain myös sen, miksei muutoksista ole yleensä suurempaa haittaa yksilölle.

DNA:n emäsjärjestyksen muutokset ovat osa elämäämme, eikä niistä useimmissa tapauksissa ole siis haittaa tai hyötyä. Tämä erotuksena tietenkin niille luonnollisille elimistössämme tapahtuville DNA:n emäsjärjestystä muuttaville prosesseille, jotka mm. ylläpitävät puolustusjärjestelmämme tehokasta toimintaa tai tekevät yksittäisistä sukusoluistamme ainutlaatuisia (ks. Geenit ja niistä valmistuvat tuotteet).

Milloin DNA-muutokset syntyvät?

DNA-muutokset voivat olla synnynnäisiä tai ne ovat syntyneet joskus myöhemmin elämän varrella. Synnynnäisiksi muutoksiksi luokitellaan ne geeni- tai kromosomimuutokset, jotka ovat osa hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun perimää tai ne ovat saanet alkunsa hedelmöityksessä tai hyvin pian sen jälkeen. Kun DNA-muutokset ovat läsnä hedelmöityksessä tai kun ne syntyvät elämän ensimetreillä, ne monistuvat kasvavan yksilön jokaiseen soluun, tai ainakin suurimpaan osaan niistä (ks. Mosaikismi).

Myöhemmin elämän varrella soluihin ja kudoksiin kertyneet DNA-muutokset siirtyvät solun jakautuessa myös sen tytärsoluihin. Kun jollekin kehon alueelle kertyy ajan myötä paljon soluja, joissa on solujen toimintaan kielteisesti vaikuttavia DNA-muutoksia, henkilölle voi ajansaatossa puhjeta erilaisia oireita. Jos tällainen muutos johtaa normaalia vilkkaampaa solunjakautumiseen jossakin kudoksessa, henkilölle voi kehittyä esimerkiksi syöpä tai hyvänlaatuisia kasvaimia. Tällaiset somaattiset mutaatiot eli ei-sukusoluissa tapahtuneet muutokset eivät luonnostaan periydy seuraavalle sukupolvelle. Sen sijaan sukusoluihin tai sukusolujen kantasoluihin osuessaan DNA-muutokset voivat siirtyä jälkeläisille.

Miten DNA-muutokset voivat periytyä?

Läheskään kaikki DNA-muutokset eivät periydy. Vain muutokset, jotka ovat hedelmöitykseen osallistuneessa sukusolussa voivat siirtyä seuraavaan sukupolveen. Toisin sanoen vain sukusoluissa olevat synnynnäiset DNA-muutokset tai sinne yksilön elinaikana syntyvät muutokset voivat periytyä mahdollisille jälkeläisille ja siitä eteenpäin. Jos DNA-muutos johtaa vaikeaan sairauteen, voi olla, ettei henkilö saa elämänsä aikana biologisia lapsia. Täten nämäkään DNA-muutokset eivät periydy. Somaattisissa soluissa eli muissa kuin sukusoluissa olevat niin sanotut somaattiset muutokset eivät luontaisesti periydy.

Mitä ovat de novo-muutokset?

Jos DNA-muutos on syntynyt vain siinä sukusolussa, munasolussa tai siittiössä, josta uusi yksilö on saanut alkunsa, tai hyvin pian hedelmöityksen jälkeen, tätä geneettistä muutosta kutsutaan uudeksi, de novo-muutokseksi. (De novo on latinaa ja tarkoittaa uutta). Perinnöllisyystutkimuksissa de novo-muutoksen aiheuttama sairaus/oireyhtymä löytyy siis vain sairastuneelta, ei hänen vanhemmiltaan, mahdollisilta sisaruksiltaan, isovanhemmiltaan tai muilta sukulaisilta. De novo-muutosten syntyyn ei ole voinut vaikuttaa, eikä uusi geenimuutos johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. Jatkossa de novo-variantti voi periytyä seuraavaan sukupolveen, jos uusi muutos on yksilön sukusoluissa ja hän saa biologisia lapsia.

Mikä on patogeeninen muutos tai variantti?

Kun harvinaisen sairauden/oireyhtymän diagnoosia etsittäessä löytyy asiaan mahdollisesti vaikuttava DNA-muutos, ne luokitellaan eri tavoin. Patogeeniseksi muutokseksi tai variantiksi kutsutaan sellaista DNA-muutosta, josta seuraa oireita, tietty sairaus/oireyhtymä. Patogeeninen muutos tai variantti häiritsee siis merkittävästi solujen toimintaa. Se voi olla joko synnynnäinen tai myöhemmin elämän aikana syntynyt DNA:ssa tapahtunut muutos.

Jotta patogeenisen muutoksen aiheuttamat oireet ilmenevät, DNA-muutoksen on oltava kudoksessa, jolla on sairauden/oireyhtymän kannalta merkitystä. Esimerkiksi keskushermostoon liittyvä sairaus ilmenee vain, jos patogeeninen DNA-muutos on keskushermoston soluissa ja keskushermossa ilmentyvässä geenissä tai sen säätelyalueessa.

Tällainen tilanne on esimerkiksi PPT1-geenin synnynnäisessä ja patogeenisessä muutoksessa, jonka lapsi on perinyt sekä isältään että äidiltään. Tälloin PPT1-geeniparin molemmissa geeneissä olevat emäsjärjestyksen muutokset ovat hermoston kaikissa soluissa ja johtaa lapsella etenevään hermoston rappeutumiseen, harvinaiseen oireyhtymään nimeltä infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi (INCL). Muissa kudoksissa patogeenisellä PPT1-geenin variantilla on vähäisempi merkitys lapsen oireiden kannalta. Koska vanhemmilla on vain toisessa PPT1-geeniparinsa geenissä patogeeninen muutos, heillä ei ole tätä harvinaissairautta. Tietoa tästä oireyhtymästä löydät Harvinaiskeskus Norion Diagnoosit-sivuilta: INCL – Infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi.

Taulukossa 1 on esimerkkejä yksittäisten geenien muutoksista, jotka johtavat tiettyyn harvinaiseen sairauteen tai oireyhtymään.

Lisää perinnöllisistä sairauksista ja niihin liittyvistä DNA-muutoksista voit lukea halutessasi kohdasta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

 

Millaisia eri DNA-muutoksia on olemassa ja mitä ne aiheuttavat?

Erilaisia DNA-muutostyyppejä on useita ja niistä jokaisella on omat vaikutuksensa valmiin geenituotteen rakenteeseen ja toimintaan. Saman geenin eri varianteilla saattaa olla erilainen vaikutus sairauden/oireyhtymän oireiden laatuun ja oirekirjoon. Erilaisten geenivarianttien nimiin saattaa törmätä eri yhteyksissä. Taulukossa 2 on esitelty eri DNA-muutostyypit ja annettu esimerkkejä niiden seurauksista DNA:han ja geenituotteeseen (ks. myös taulukko 3).

Kromosomitason muutoksista voit lukea lisää Kromosomitason muutokset-osiosta.

Miksi emäsjärjestyksen muutos ei aina vaikuta geenituotteeseen?

Kaikki emäsjärjestyksen muutokset eivät tule näkyviin itse valmiissa geenituotteessa. Esimerkiksi proteiinirakenteisten geenituotteiden kohdalla emäsjärjestyksen muutos voi mahdollisesti muuttaa proteiinin aminohapporakennetta ilman, että valmiin proteiinituotteen toiminta muuttuu tavanomaisesta.

Proteiinit rakentuvat aminohapoista – aivan samoin kuin helminauha koostuu yksittäisistä, tietyssä järjestyksessä asetelluista helmistä. Aminohapot on puolestaan kirjoitettu DNA:han kolmen peräkkäisen emäksen, kuten esimerkiksi AAA, CAG, CAA jne., avulla. Tästä kolmen emäksen jaksosta käytetään nimitystä kodoni.

Niitä aminohappoja varten, joita elimistö pystyy itse valmistamaan, on olemassa perimässä yksi tai useampi kodoni. Jos kodonin emäksistä jokin emäs vaihtuu geenituotteen valmistumisen yhteydessä toiseksi, tämä emäksen muutos DNA:ssa ei välttämättä johda poikkeavan aminohappoketjun ja/tai proteiinirakenteen syntymiseen, koska samaa aminohappoa varten on olemassa useita kolmen emäksen jaksoja eli kodoneita. Jos kodoni on vaihtunut toista aminohappoa koodaavaksi, tämä aminohappo voi vastaavasti olla rakenteeltaan alkuperäisen kanssa hyvin samankaltainen, ettei siitä ole haittaa itse valmiin geenituotteen (tässä proteiinin) rakenteelle tai toiminnalle.

Osittain näiden kahden syyn vuoksi kaikki proteiinin rakenteeseen kohdistuvat muutokset eivät ole haitallisia. Taulukossa 3 on annettu esimerkkejä siitä, miten aminohappoketjun rakenne voi muuttua, jos kolmen emäksen jaksossa eli kodonissa, tapahtuu muutos.

Laajat DNA-muutokset voivat näkyä kromosomitasolla. Kromosomeista voit halutessasi lukea osiosta Kromosomit ja kromosomitason muutoksista kohdasta Kromosomitason mutaatiot.

Perinnöllisistä sairauksista voi lukea kohdasta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

Takaisin sisällysluetteloon.

Päivitetty 11/2021, 2/2022 ja 12/2024.