Harvinaissairauksien geenihoidot - toivoa ja turhautumista

Ensimmäisestä geeninsiirrosta ihmiselle on yli 30 vuotta ja geenivirheitä osataan korjata jo monellakin tekniikalla, mutta vielä ei tiedetä mitä kaikkia riskejä ja pitkän aikavälin vaikutuksia geenihoitoihin liittyy. Uusia geenilääkkeitä on tulossa kovaa vauhtia markkinoille, toisaalta ensimmäinen varsinainen geeniterapialääke on ehditty jo poistaakin myynnistä – liian kalliina. Turvallisuus, hinta ja niihin kytkeytyvät yhteiskunnalliset ja eettiset kysymykset korostuvatkin geenilääkkeiden kehittelyssä, kun kyse on uusista tekniikoista ja pienistä potilasmääristä.

Oligonukleotidilääkkeet – eivät varsinaista geeniterapiaa

Geenit ohjaavat soluille ja kudoksille elintärkeiden proteiinien tuotantoa. Geenivirheet (mutaatiot) aiheuttavat poikkeavuutta proteiinien tuottoon, mitä sitten yritetään korjata geeniteknologian keinoin. Euroopan lääkevirasto (EMA) määrittelee geeniterapiavalmisteen niin, että se sisältää geenejä, jotka vaikuttavat hoidollisesti, ehkäisevästi tai diagnostisesti. Tämän mukaisesti ns. oligonukleotidivalmisteet eivät ole varsinaista geeniterapiaa. Oligonukleotidi on pieni pätkä synteettistä DNA:ta, joka muokkaa geenin luentaa niin, että haitallisen proteiinin tuotto estyy tai virheellisen proteiinin tuotanto muuttuu toimivaksi.

Oligonukleotidivamisteilla voidaan hoitaa kohdennetusti yhdestä geenivirheestä tai saman geenin useista virheistä johtuvia sairauksia. Esimerkiksi Duchennen lihasdystrofiassa dystrophiini-geenistä tunnetaan useita mutaatioita, jotka johtavat proteiinin virheelliseen tuotantoon tai estävät proteiinin tuoton kokonaan. Suomessakin myynnissä olevan Atalureeni-lääkkeen vaikutus perustuu siihen, että lääke ohittaa (tietyn tyyppisen) geenivirheen, jolloin proteiinia muodostuu lähes normaalisti.

Exon skipping-menetelmällä taas pystytään poistamaan sellainen virheellinen geenin koodaava osa (eksoni), joka ei ole geenin toiminnan kannalta välttämätön. Kaksi tällä mekanismilla toimivaa lääkettä on kehitelty, mutta kummallakaan ei toistaiseksi ole myyntilupaa Euroopassa, jossa lääkeviranomaiset ovat katsoneet lääkkeen haitat hyötyjä suuremmiksi.

Kaikkien näiden valmisteiden vuosihinnat ovat satojen tuhansien dollareiden/eurojen luokkaa, ja hoitoa pitää jatkaa tietyin väliajoin. Jos hoidossa käytetään varsinaista geeniterapiaa, eli esimerkiksi siirtogeenejä  sairaudessa voidaan sen sijaan selvitää kertahoidolla. Näin näyttäisi olevan esim. Luxturna-geeniterapian kohdalla, jota käytetään verkkokalvon rappeumaan. Hoidon hinta on kuitenkin 345 000 euroa/silmä, jolloin joudutaan pakostakin miettimään, mikä on näkökyvyn käypä hinta.

Geeniterapia

Tavanomaiset lääkkeet toimivat samalla tavoin kuin esim. aspiriini, joka poistaa kipua estämällä COX-entsyymin toimintaa vaikuttamatta kuitenkaan juurisyyhyn. Klassisessa geeniterapiassa vaikutetaan jo ”alemmalla” tasolla taudin perussyyhyn siirtämällä soluun toimiva geeni virheellisen rinnalle. Keskeiset ongelmat tässä liittyvät siirrettävän geenin täsmälliseen kohdentamiseen, vaikutuksen kestoon ja vektorien turvallisuuteen. Hoitokokeissa on ilmennyt mm., että väärään paikkaan eksynyt geeni voi pahimmillaan lisätä potilaan syöpäriskiä huomattavasti.

Geeniterapiassa joudutaan ottamaan huomioon minkälainen geenivirhe, mutaatio on kyseessä. Puuttuuko geenimateriaalia, onko sitä liikaa jne. Hoidon kannalta merkityksellistä on myös, missä kudoksessa tauti on; onko kyse uusiutuvasta kudoksesta (esim veritauti) vai kiinteästä kudoksesta. Potilaasta voidaan ottaa verisoluja, viljellä niitä ja laittaa takaisin. Silloin kun sairaus on kiinteässä kudoksessa geeniä joudutaan usein muokkaamaan kohdekudoksessa. Kolmas kysymys liittyy siihen, millä tavoin geenihoito viedään sairastuneeseen soluun.

Taulukossa on tällä hetkellä Euroopassa markkinoilla olevat 7 geeniterapiatuotetta, neljällä niistä on myyntilupa myös Suomessa. (vuosi=myyntilupa Euroopan lääkevirastolta.)

kauppanimi	vaikuttava lääkeaine ja antotapa	sairaus	myyntilupa
Glybera®	Alipogeenitiparvoveekki. Injektiona säären lihaksiin kertahoitona.	lipoproteiinilipaasi-entsyymin puute	2012-17, ei enää markkinoilla
Imlygic®	Talimogeenilaherparepveekki; heikennetty Herpes simplex -virus (HSV-1.)+ GM-CSF kasvutekijä.  Injektiona kasvaimeen.	melanooma	2015 (FI)
Strimvelis®	CD34+-kantasoluihin siirretään toimiva ADA-geeni käyttämällä retrovirusvektoria. Infuusiona laskimoon.	immuunivajaus (ADA-SCID)	2016
Kymriah®	Tisagenlekleuseeli. CAR-T-soluhoito, eli potilaalta kerätään T-soluja, joihin siirretään CAR- geeni viruksella. Infuusiona.	B-solulymfooma, lymfoblastinen leukemia	2018 (FI)
Yescarta®	Aksikabtageenisiloleuseeli, CAR-T-soluhoito. Infuusiona.	B-solulymfooma,	2018 (FI)
LUXTURNA®	Voretigeenineparvoveekki, AAV2-virus- RPE65-geenin siirtovektori. Injektiona silmänpohjaan, molempiin silmiin.	perinnöllinen verkkokalvon rappeuma	2018 (FI)
Zynteglo®	CD34+ -kantasoluja+ lentivirusvektori. Infuusiona suoneen.	beetatalassemia	2019
Zolgensma®	Onasemnogeeniabeparvoveekki, AAV9-virusvektori. Kerta-annosinfuusiona laskimoon.	SMA1	2020

Geenimuokkaus

Siinä missä klassisessa geeniterapiassa soluun siirretään geeni, geenimuokkauksessa muokataan solun omaa geeniä. Erilaisia geenieditointimenetelmiä on käytetty kliinisissä kokeissa jo ennen paljon puhuttuja geenisaksia, CRISPR/Cas9-menetelmää, joka on aiempia menetelmiä tarkempi. Geenisakset perustuvat bakteerien kykyyn nitistää virus pätkäisemällä sen DNA poikki. Potilaskokeissa geenisaksilla on jo onnistuttu poistamaan sisäänmenoportti HIV-virukselta, jolloin infektio hiipuu pois omine aikoineen. Joidenkin tutkimusten mukaan geenisakset saattavat kuitenkin laukaista mekanismin, joka lisää potilaan syöpäriskiä. Vieraan proteiinin (Cas9) vieminen kehoon saattaa aiheuttaa myös elimistön puolustusreaktion. Geenieditointiin liittyvistä riskeistä tiedetäänkin vielä aivan liian vähän, jotta menetelmä soveltuisi jo kliiniseen käyttöön, eikä yhtään myyntilupaa ole toistaiseksi myönnetty näille tuotteille.

Esille on nousseet myös eettiset kysymykset, kun kiinalainen tutkija muokkasi kahden alkion perimää geenisaksilla niin, että syntyvät lapset olivat immuuneja HIV-virukselle. Hintana on kuitenkin mahdollisesti ollut näiden lasten altistuminen muille virussairauksille. Riskiensä takia tutkijoiden laaja konsensus, kansainväliset sopimukset ja lait monissa maissa ovat ainakin tähän asti kieltäneet perinnöllisten muutosten tekemisen. Joka tapauksessa geenisakset ovat tulleet jäädäkseen ja tehneet mahdolliseksi sellaisten sairauksien parantamisen, joihin ei aikaisemmin ollut hoitoa lainkaan.

Geenihoitojen kalleus ja kysymys siitä kuka niitä saa on myös kiperä ongelma. Millaisella toimintamallilla ratkaistaan potilaiden yhdenvertaiseen asemaan ja lääkkeiden saatavuuteen liittyvät ongelmat, kun kalliita harvinaislääkkeitä tulee koko ajan lisää ja kun pitää ottaa huomioon niukat resurssit?  Olisiko yhteistyö ja yhtenäiset käytännöt yli rajojen mahdollisia? Harvinaislääkkeiden saatavuus, jakelukanavat ja potilaan omavastuukäytäntö kun vaihtelevat suuresti Euroopankin maiden välillä.

Teksti: Leena Toivanen

Verkkoluennon tallenne