Geenidiagnostiikan näkymät -verkkokeskustelu 5.5.2020

Geeniteknologian kehitys on ollut niin nopeaa, että monessa mielessä voidaan todeta, että tulevaisuus on jo täällä. Ei ole kovinkaan kauaa aikaa siitä, kun ihmisen kaikkien geenien lukemista (sekvensointia) harvinaisten, perinnöllisten sairauksien diagnostiikassa pidettiin täysin utopistisena, mutta nyt se on jo pian rutiinia ainakin Suomen kaltaisissa maissa.

Ihmisen perimää voidaan tutkia kromosomien, yksittäisten geenien tai koko perimän tasolla. Kromosomeja on pystytty tutkimaan kasvavalla tarkkuudella jo 1960-luvulta lähtien, geenitestit tulivat käyttöön vähitellen 1990-luvulta alkaen ja nykyisin voidaan halutessa tutkia kaikki ihmisen geenit (ns. eksomitutkimus) tai jopa koko perimä, jolloin geenien lisäksi tutkitaan niiden väleihin jäävät säätely- yms. alueet.

Ennen geenitestien aikakautta harvinaisen sairauden diagnoosi tehtiin hyvin pitkälle päättelemällä, lähinnä oirekuvan perusteella ja perehtymällä potilaan sukuhistoriaan ja tutkimuskirjallisuuteen. Nykyisin diagnoosi varmistetaan geenitestillä, josta selviää taudin taustalla olevan geenin mutaatio/mutaatiot. Kun geenitestit tulivat kliiniseen käyttöön, testattiin yhtä geeniä kerrallaan, ikään kuin valistuneen arvauksen perusteella. Nyt on mahdollista valita geenitestipaketteja, ns. paneelitutkimuksia, jolloin yhdellä kertaa voidaan koneellisesti lukea satojakin geenejä. Yhteen paneeliin on koottu jonkin sairauden tai oireyhtymän kannalta tiedossa olevat tautigeenit. Esim. jos potilaalla epäillään verkkokalvosairautta, valitaan verkkokalvon rappeumasairauksien paneeli, jossa tällä hetkellä on n. 200 geeniä. Paneelitutkimuksella selvitetään tutkittavien geenien koodittavien osien emäsjärjestys ja verrataan sitä terveiden ihmisten verrokkiperimään.

Perinnöllisyysneuvonnan asiakasperhe on monesti sellainen, jossa lapsella on kehitysviivettä, tiettyjä omaleimaisia ulkonäköpiirteitä ja mahdollisesti rakennepoikkeavuuksia. Tällöin tavallisesti tehdään tarkkuudeltaan kromosomitutkimuksen ja geenitutkimuksen välimaastoon sijoittuva molekyylikaryotyyppitutkimus, jonka avulla voidaan havaita kromosomia pienemmät muutokset, muttei nähdä geenien sisäisiä muutoksia. Jos diagnoosi ei tällä selviä, tehdään yhä useammin lisäksi paneelitutkimus, jossa samalla kertaa siis tutkitaan useita geenejä, joiden tiedetään liittyvän potilaan oireisiin. Tulevaisuuden visio voisi olla se, että kaikilta potilaita – oli vaiva mikä hyvänsä- tutkitaan heti koko genomi saman tien.

Perimän muutosten luokittelu ja tulkinnan vaikeudet

Kun satojakin geenejä luetaan yhdellä kertaa tuottaa se massiivisen määrän raakadataa. Nykyisin tiedetään, että ihmisen perimä vaihtelee paljon, mikä tekee perimän muutosten eli varianttien tulkinnasta vaikeaa; mikä on merkityksellistä muutosta potilaan oireiden kannalta ja mikä ns. normaalia perimän vaihtelua. Laboratoriovastauksessa variantit luokitellaan viisiportaisella asteikolla: patogeenisiksi (pathogenic), todennäköisesti patogeenisiksi (likely pathogenic), merkitykseltään epävarmoiksi (variant of uncertain significance, VUS), todennäköisesti harmittomiksi (likely benign) tai harmittomiksi (benign).

Monesti tavallinen vastaus paneelitutkimuksissa on VUS, eli variantin merkitystä potilaan taudinkuvan kannalta ei tiedetä. VUS-muutokset ilmoitetaan yleensä tietokantoihin, niin että kun jossain toisessa laboratoriossa törmätään samanlaiseen muutokseen tiedetään millaiselta potilaalta se on aikaisemmin löytynyt. Mitä enemmän löydöksiä tietokantoihin kertyy, sitä varmemmaksi diagnostiikka muodostuu. Joskus voi olla niinkin, ettei muutos ole tuman geeneissä, vaan mitokondrion geeneissä. Mitokondriosairauksille tyypillistä on monien eri elinjärjestelmien oireet. Näitäkin muutoksia voidaan todeta paneelitutkimuksin (mtDNA läpisekvensointi). VUS-tuloksen jälkeen voidaan kuitenkin tehdä muita tutkimuksia ja tutkia sukulaisia. Jos laajoissakaan geenitutkimuksissa ei löydy mitään potilaan oireita selittävää, niin se ei kuitenkaan tarkoita sitä, etteikö potilaalla voisi olla perinnöllinen sairaus.

Täsmädiagnoosin merkitys

Miksi sitten on kaiken vaivan väärti pyrkiä oikeaan diagnoosiin, semminkin kun tulos voi silti olla niin tulkinnanvarainen?

Oikean diagnoosin perusteella voidaan paremmin arvioida sairauden ennustetta ja tunnistaa periytymistapa. Oikeaa diagnoosia edeltää usein massiivinen tutkimusrumba, joka jo sinällään saattaa maksaa ainakin saman verran kuin eksomitutkimus tai koko genomin tutkimus, joiden hinta koko ajan halpenee. Diagnoosin saaminen lopettaa etsimisen ja auttaa arvioimaan sairastumisriskiä muilla perheessä tai lähisuvussa. Nykyisin tiedetään, että monet harvinaiset sairaudet ovat syntyneet ns. uuden mutaation seurauksena, jolloin vanhemmat eivät ole kyseisen mutaation kantajia ja sisaruksien riski sairastua on hyvin pieni, mikä on tärkeä tieto perhesuunnittelun kannalta.

Lisäksi on niin, että jos ei ole oikeaa diagnoosia, saattaa sen tilalla olla väärä diagnoosi ja mahdollisesti väärät hoidot. Tällä hetkellä harvinaisiin sairauksiin on harvemmin spesifiä hoitoa tarjolla, vaikka harvinaislääkkeiden kehittely onkin noussut lääkekehityksen keskiöön. Eräs syy varman diagnoosin saamiseen on sekin, että järjestelmässämme monien etuuksien saaminen on sidottu diagnoosiin, eikä esim. toimintakykyyn, mikä potilaan ja hänen perheensä kannalta on tietenkin elämää hankaloittava asia.

Mihin muuhun genomitietoa sovelletaan?

Nykyisin kymmenet eri firmat tarjoavat kuluttajille geenitestejä, joilla arvioidaan sairastumisriskiä tavallisiin kansantauteihin. Kuten nettikaupassa yleensäkin, firmat vaihtelevat huijareista varsin luotettaviin toimijoihin ja siltä väliltä. Ennen kuin sylkäisee näytepurkkiin kannattaa kuitenkin miettiä, mihin omat tiedot lopulta päätyvät. Sairastumisriskejään voi arvioida monesti myös aivan yhtä hyvin tutustumalla sukuhistoriaansa. Jos kuitenkin päätyy kaupalliseen testiin, kannattaa  valita mieluummin sellainen firma, joka nojaa lähinnä suomalaisten perimään verrokkidatana perimämme erikoislaatuisuuden vuoksi. Sairauksien ja niihin liittyvien mutaatioiden kirjo kun on erilainen eri väestöissä.

Genomitietoa sovelletaan myös syöpätautien hoidossa, jolloin tutkitaan ei potilaan, vaan kasvaimen perimä optimaalisen hoidon löytämiseksi. Geenit vaikuttavat lääkehoidon tehoon ja haittavaikutusten ilmaantumiseen ja yksilölliset erot voivat olla hyvinkin suuria. Näitä asioita tutkitaan farmakogenetiikassa. Tietämys lisääntyy nopeasti, niin että jo lähitulevaisuudessa voi olla rutiinia arvioida lääkkeen yksilöllistä soveltuvuutta ja oikeaa annostusta entistä paremmin geenitestin avulla.

Geenitutkimusta käytetään yhä enemmän myös tavanomaisten kansansairauksien (diabetes, sepelvaltimotauti jne.) riskiarviointiin kun biopankkien avulla tutkitaan jopa miljoonia geenivariantteja ja selvitellään millaiset yhdistelmät altistavat kansantaudeille. THL:ssä on parhaillaan alkamassa ”Genomiikka terveydenhuoltoon”-projekti, jossa on tarkoitus kehitellä terveydenhuollon käyttöön uusi genetiikkaan perustuva työkalu kansansairauksien ehkäisyyn.

THL:sssä selvitellään parhaillaan myös mitkä yksilölliset ominaisuudet, mm. geneettinen alttius mahdollisesti vaikuttavat riskiin sairastua vaikeaan COVID19-tautiin. Ensimmäisiä tuloksia tästä saadaan luultavasti vuodenvaihteen tienoilla.

Sanastoa

• NGS (Next Generation Sequencing), rinnakkaissekvensointi = menetelmä, jolla voidaan samanaikaisesti tutkia (sekvensoida) useita geenejä – jopa koko perimä (WGS) (Whole Genome Sequencing)
• WES (Whole Exome Sequencing) = tutkitaan eksomi, eli proteiinia koodaavat alueet perimästä
• eksoni= DNA:n osa, joka luetaan proteiiniksi, geenit muodostuvat eksoneista ja niiden väliin jäävistä introneista
• eksomi= kaikki eksonit eli käytännössä kaikki geenit

Teksti: Leena Toivanen