Seminaaritiivistelmä: 22q11.2
26.3.2021
Harvinaiskeskus Norion järjestämä maaliskuinen 22q11.2-verkkoseminaari keräsi runsaat 100 osallistujaa ympäri Suomen. Seminaarissa alustivat 22q11 Finland-yhdistyksen puheenjohtaja Satu Salmi, perinnöllisyyslääketieteen ja lastenneurologian erikoislääkäri Hannele Koillinen, neurologian ja psykiatrian erikoislääkäri Risto Vataja ja neuropsykologian erikoispsykologi Petriina Munck. Puheenjohtajana toimi Harvinaiskeskus Norion kehitysjohtaja Elina Rantanen. Ohessa tiivistelmä seminaarin esityksistä.
22q11.2- deleetio-oireyhtymä on yksi yleisimmistä kromosomipoikkeavuuksista ja siitä on olemassa runsaasti tutkimuskirjallisuutta, mutta silti sen tunnistaminen on haasteellista. Tunnistamista vaikeuttaa oireiden ja löydösten suuri määrä ja vaihtelevuus eri potilaiden välillä. Samankin henkilön oirekuvassa voi olla suurta elämänaikaista vaihtelua. Diagnoosiin pääseminen vie keskimäärin viisi vuotta, mutta siinäkin on suurta variaatiota pikkuvauvasta aikuisikään. Kaiken lisäksi oireyhtymän diagnostiikassa ja kuntoutuksen saannissa on Suomessakin suurta alueellista vaihtelua, joten tietoisuuden lisääminen tästä oireyhtymästä on tarpeen.
22q11.2-alueen kopiolukumuutokset
Deleetiot
Kopiolukumuutoksissa perimäainesta häviää (deleetiot) tai monistuu (duplikaatiot). Kromosomi 22q11.2-deleetio-oireyhtymässä puuttuu pieni palanen kromosomin pitkän (q) varren raidasta 11.2. Vastaavasti jos materiaalia on liikaa, on kyse 22q11.2-duplikaatiosta. Yhteisesti puhutaan 22q11.2-oireyhtymistä.
Tyypillisin deleetio 22q11.2 -oireyhtymässä on proksimaalinen, lähellä kromosomin ”vyötäröä” sijaitseva deleetio (alueella A-D). Se aiheuttaa oireyhtymän, joka aikaisemmin tunnettiin nimellä CATCH22 ja sitä ennen nimellä velokardiofasiaalinen oireyhtymä/DiGeorgen oireyhtymä. Nykyisin mm. potilasjärjestö 22q11 Finland ja International 22q11.2 Consortium suosittelevat nimen 22q11.2-deleetio-oireyhtymä käyttämistä.
Yleisimmät löydökset tyyppideleetiossa ovat syndrominen suulakihalkio, tyypilliset kasvonpiirteet, synnynnäinen sydänvika ja neurologisen kehityksen ongelmat. Sydänvikojen kirjo on laaja; tavallisemmat ovat kammioväliseinäaukko VSD, ja Fallot’n tetralogia. Lisääntynyt infektioalttius, oppimisvaikeudet ja monimuotoiset kehityshäiriöt (70-90%:lla) kuuluvat tavallisimpiin oireisin. Samoin syömisongelmat varsinkin imeväisikäisellä ja hypokalsemia, jonka taustalla on lisäkilpirauhasen vajaatoiminta. Muita, harvinaisempia löydöksiä on kuvattu laajasti eri elinjärjestelmissä melkein parinsadan oireen verran. Kehitysvamma todetaan noin puolella täysi-ikäisistä. Useimmat tieteelliset artikkelit ja tietolehtiset käsittelevät juuri tätä tyyppideleetiota, jonka ilmaantuvuus on 1/4000 vastasyntynttä ympäri maailman. Deleetio 22q11.2-oireyhtymästä on olemassa seurantasuositukset sekä lapsille että aikuisille, mutta seuranta on kuitenkin aina yksilöllistä.
Distaaliset, (eli lähempänä kromosomin kärkeä) sijaitsevat ja sentraaliset 22q11.2-deleetiot ovat harvinaisempia, mutta lisäävät nekin riskiä oppimisvaikeuksiin ja sydänvikoihin. Myös suulaen poikkeavuuksia ja kasvuhäiriöitä voi esiintyä. Mikäli distaalisen alueen deleetio ulottuu SMARCB1- geeniin asti, se lisää riskiä sairastua keskushermoston rhabdoidituumoriin ensimmäisten elinvuosien aikana melkein 100 %:lla.
22q11.2-deleetion laaja oirekirjo selittyy pitkälti sillä, että tältä alueelta on löydetty 61 geeniä, joista monet on liitetty eri sairauksiin ja poikkeavuuksiin. Esim. TBX1-geeni on tärkeä sikiönkehitykselle ja sen puuttuminen aiheuttaa yleensä rakennepoikkeavuuksia. Alueella on myös sydämen ja keskushermoston kehitykselle tärkeitä geenejä (CRKL, HIRA). COMT-geeni on osallisena dopamiinin metaboliassa ja häiriöt siinä on yhdistetty skitsofrenian patogeneesiin. On kuitenkin epäselvää, mitkä kaikki geenit lopulta liittyvät 22q11.2- oireyhtymään ja millä mekanismilla; yksittäin vai yhdessä. Samoin on vielä epäselvää, miksi oireet vaihtelevat niin paljon, ja korreloivatko ne deleetioiden kokoon.
Duplikaatiot
Vasta 2000-luvulla on opittu, että 22q11.2-alueella esiintyy deleetion lisäksi toinenkin poikkeavuus, eli 22q11.2- duplikaatio. Duplikaaatiot aiheuttavat karkeasti ottaen lievemmän oirekuvan ja niitä on tutkimuksissa löydetty terveiltäkin. Eräässä tutkimuksessa (Cooper G. et al.) jossa verrattiin terveisiin verrokeihin n. 16.000 lasta, joilla oli neurologisen kehityksen ongelmia, rakennepoikkeavuuksia ja pieniä dysmorfisia piirteitä, tyyppideleetiota tai distaalisia deleetioita ei löytynyt keneltäkään n. 8000 terveeltä, mutta duplikaatioita löytyi 5. Samoin 400. 000 aikuisen biopankkiaineistotutkimuksessa (Crawford K. et al. ) duplikaatioita löytyi yllättävän paljon henkilöiltä, joilla ei ollut mitään oireita tai löydöksiä.
Vaikka osa onkin täysin oireettomia, duplikaatioihin liittyy kuitenkin monia samoja oireita kuin deleetioihinkin, eli oppimisvaikeuksia ja kehitysvammaa, synnynnäisiä sydänvikoja ja raajapoikkeavuuksia. Oirekuva voi vaihdella suuresti samassakin perheessä.
Diagnostiikka ja perinnöllisyysneuvonta
22q11.2-poikkeavuudet löydetään nykyisin molekyylikaryotyyppitutkimuksella, jossa voidaan havaita sellaisetkin pienikokoiset perimän muutokset, jotka eivät näy perinteisessä kromosomitutkimuksessa. Varsinkin tyyppideleetio jää tavallisesti kiinni jo varhaislapsuudessa, koska se yleensä aiheuttaa niin paljon oireita. Vähemmän oireita aiheuttava sentraalinen deleetio voi jäädä kokonaan diagnosoimatta, eikä asialla välttämättä ole merkitystäkään ennen lastenhankintaa.
Kopiolukumuutokset ovat vallitsevasti periytyviä, joten todennäköisyys sille, että muutos siirtyy potilaan lapselle on 50%. Deleetiossa on usein kyse ns. uudesta mutaatiosta, joka on syntynyt vain siinä sukusolussa, josta uusi yksilö on saanut alkunsa, sitä ei siis löydy vanhemmilta. Sen sijaa duplikaatio on usein peritty toiselta vanhemmalta (70% tapauksista).
Tutkimuspyynnön molekyylikaryotyypitykseen voi tehdä erikoislääkäri. Jos tulos on poikkeava, on syytä tehdä lähete perinnöllisyysklinikalle. Perinnöllisyysneuvonnassa voidaan sitten miettiä vielä mahdollisia lisätutkimuksia ja keskustella tarkemmin toistumisriskeistä ja pohtia tarvittaessa myös sikiö- tai alkiodiagnostiikan mahdollisuuksia. Perinnöllisyyspoliklinikalla tehdään myös jatkoseurannan lähetteet ja kerrotaan kolmannen sektorin vertaistuki- ja muista palveluista.
Psykiatriset häiriöt 22q11.2-deleetio-oireyhtymässä
22q11.2-deleetio-oireyhtymästä on olemassa melko runsaasti tutkimustietoa. Tutkimuksissa 22q11.2-deleetio on todettu merkittävimmäksi yksittäiseksi riskitekijäksi skitsofrenialle. Laajan, 1400 potilaan monikeskustutkimuksen mukaan skitsofrenia on vielä lapsilla harvinainen, mutta iän myötä osuus nousee ja diagnoosi varmistuu monesti nuorena aikuisena psykoosijaksojen jälkeen, 18-25 vuotiaana (Esiintyvyys ikäryhmässä 6-12 vuotta 2%, 18-25 vuotta 23% ja 36-vuotiailla 41%).
Myös ahdistuneisuushäiriöt ovat tavallisia, esimerkiksi johonkin tiettyyn asiaan kohdistuva fobia tai sosiaalisten tilanteiden pelko. Sosiaalinen fobia on muutoinkin yleistä henkilöillä, joilla on kehityksellisiä häiriöitä. Taustalta löytyy usein koulukiusaamista ja muuta ympäristöstä tulevaa vaikutusta enemmän kuin varsinaista geneettistä altistumista. Monesti ahdistuneisuushäiriöt näyttäisivät kuitenkin helpottuvan iän myötä, kun taas masennusoireet lisääntyvät ja vakava masennus on selvästi nuoruudessa ja työiässä tavallisempaa tässä oireyhtymässä kuin muussa väestössä.
Kolmen eri tutkimusaineiston mukaan ADHD, autismikirjonhäiriöt, käytöshäiriöt, mielialaoireet, ahdistuneisuus- ja psykoosioireetkin näyttäisivät olevan tavallisempia nuorilla teini-ikäisillä 22q11.2-deleetio-henkilöillä verrattuna muihin samanikäisiin lievästi kehitysvammaisiin tai oppimisvaikeuksista kärsiviin.
Aivojen toiminnan näkökulmasta tarkasteltuna monet yksittäisinä pidetyt sairaudet tai oireet (ADHD, TIC, skitsofrenia, oppimisvaikeudet, Asperger, jne.) liittyvät kaikki aivojen hermoverkkojärjestelmiin ja voidaan nähdä aivojen tiedonkäsittelyn häiriintymisenä yksittäisten diagnoosien sijaan. Voidaan puhua myös kehityksellisten neuropsykiatristen häiriöiden kirjosta, jossa samankin geneettisen häiriön ilmiasu vaihtelee.
Aivokuvantamisessa 22q11.2-henkilöiltä on löytynyt poikkeavuuksia aivojen isojen rakenteiden koossa terveisiin verrattuna. Näitä ovat ylimääräinen aivokammio, pikkuaivojen hypoplasia ja erilaiset aivojen harmaan aineen migraatiohäiriöt. Valkean aineen laatu muistuttaa skitsofreniapotilaiden aivojen valkean aineen laatua, mikä vaikuttaa tiedon kulkuun aivoissa. Joissakin tutkimuksissa on viitteitä siihen, että oireet ja rakennepoikkeavuuksien määrä korreloisivat deleetion kokoon.
Joka tapauksessa rakenteellisten anomalioiden löytyminen psykiatriselta potilaalta on aihe tehdä molekyylikaryotyyppitutkimus ja konsultoida perinnöllisyyslääketieteen yksikköä.
Hoito
22q11.2-deleetio-oireyhtymään ei ole käypä hoito- suosituksia, joten hoito on oireiden mukaista. Lääkkeettömät hoidot kuten psykoedukaatio ja joissakin tilanteissa psykoterapiat ovat ensisijaisia. Mielialaa ja psykoosia hoidetaan samoilla lääkkeillä kuin vastaavissa tapauksissa muutoinkin. Kouristusherkkyys saattaa kuitenkin olla lisääntynyt tässä oireyhtymässä, mikä voi vaikuttaa lääkevalintaan. Kognitiivisesta psykoterapiasta näyttäisi olevan hyötyä mielialahäiriöissä, mutta ongelma on monesti näiden palvelujen saatavuudessa.
On tärkeää, että koko perhe saa ajoissa tietoa oireyhtymästä, sen muuttuvasta luonteesta ja riskivaiheista nuoren kohdalla. Samoin on hyvä tietää, minkälaiset oireet voivat ennakoida psykoosia kun tiedetään, että aikaisemmat masentuneisuus tai ahdistuneisuusoireet lisäävät skitsofreniaan sairastumisen riskiä. Transitiovaihe, siirtyminen aikuisten puolelle on iso haaste, varsinkin kun se osuu vaiheeseen, jossa oirekuva usein muuttuu ja hoidon integraatio häviää.
Monitahoinen, muuttuva oirekuva ja kehityksen-oppimisen häiriöt
Varsinkin silloin kun lapsella ei ole mitään merkittävää somaattista oireilua tai poikkeavia piirteitä, 22q11.2-oireyhtymä jää helposti diagnosoimatta, koska sitä ei osata epäillä. On ehkä vain epämääräistä kehityksen viivästymistä, ADHD-oireilua ja käyttäytymisen säätelyn vaikeuksia, mitkä helposti sivuutetaan suhteellisen yleisinä ongelmina. Lapsi kuitenkin hyötyisi moniammatillisen kuntoutuksen ja tuen piiriin pääsemiseen mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.
Samoin kuin muissakin 22q11.2-oireyhtymään liittyvissä piirteissä, myös kehitykseen ja oppimiseen liittyvissä oireissa vaihtelu on suurta saman yksilön kohdalla eri ikäkausina ja myös eri henkilöiden välillä. Deleetioissa yli 90%:lla todetaan oppimisvaikeuksia ja kehitysvammadiagnoosi tehdään usein aikuisuuden kynnyksellä.
Pikkulapsi-iässä huomio kiinnittyy usein motoriikan ja puheentuottamisen ongelmiin, joita voi olla silloinkin, kun ei ole suun alueen rakennepoikkeavuuksia. Viimeistään esikoulu-kouluiässä havaitaan monesti oppimisen ja myös käyttäytymisen säätelyn vaikeuksia. Koulussa visuo-spatiaalisen hahmottamisen ongelmat saattavat vaikeuttaa erityisesti matematiikan oppimista. Suurimmalla osalla on tarkkaavuushäiriö ilman hyperaktiivisuutta (ADD), mikä jää helpommin huomaamatta ja hoitamatta kuin ADHD:n hyperaktiivisuusmuoto. ADD:ssä ongelmat ovat paitsi tarkkaavuudessa myös toiminnanohjauksessa, jolloin tekemisen aloittaminen ja päämääräsuuntautunut työskentely voi olla vaikeaa.
Käyttäytymisen haasteet ovat kaksijakoisia ikäkehityksen mukaan. Osalla näkyy ulospäin suuntautuvia oireita, kuten yliaktiivisuutta, impulsiivisuutta ja lyhytjänteisyyttä, erityisesti pikkulapsivaiheessa. Osalla taas sisäänpäin suuntautuvia oireita; ujoutta ja vetäytymistä, varsinkin nuoruudessa. Oirekuva voi muuttua riippuen siitä, missä kehitysvaiheessa lapsi tai nuori on.
Tutkimuskirjallisuudesta nousee esille autismikirjolle tyypillinen joustavuuden puute, tarve rutiineihin ja voimakas reagoiminen muutoksiin. Yleensä autismikirjon oireet ovat yleisempiä pojilla, mutta tässä oireyhtymässä niitä esiintyy kummallakin sukupuolella tasaisesti. Vastaavat käyttäytymisen haasteet ovat tyypillisiä myös muista syistä johtuvissa laaja-alaisissa kehityksen viivästymissä, mutta 22q11.2-oireyhtymissä ne ovat ryhmätasolla hyvin yleisiä.
Elin- ja oppimisympäristön rakenteilla ja pysyvyydellä on suuri merkitys lapsen ja nuoren pärjäämiselle, mikä olisi tärkeää tiedostaa. Seurantasuosituksista on vähän hyötyä, jos ympäristöä ei mitenkään voi muokata erityislapselle sopivaksi. Tärkeitä nivelvaiheita ovat kouluun ja myöhemmin yläkouluun siirtyminen, sairaalamaailmassa siirtyminen pediatriselta puolelta aikuispuolelle, niin ettei seurannassa tulisi katkeamista. Sopiva kuntoutus- ja seurantakokonaisuus rakennetaan moniammatillisesti kullekin yksilöllisesti. Kehitysviiveistä ja kehitysvammasta huolimatta tässäkin oireyhtymässä monia taitoja voidaan myös oppia.
Oman kokemuksensa perusteella 22q11 Finland-yhdistyksen puheenjohtaja Satu Salmi kertoi yhdistyksen kansainvälisen verkostoitumisen hyödyistä ja toivoi terveydenhuoltoalan ammattilaisten kiinnittävän erityisesti huomiota oireyhtymän muuttuvaan luonteeseen. 22q11 Finland -yhdistys kuuluu järjestöpuolella 22q11 Europeen sekä asiantuntijapuolella 22q11.2 Societyyn, jossa asiantuntijaedustajana Suomen yhdistyksestä toimii Petriina Munck.
Teksti: leena.toivanen@tukiliitto.fi
Lähteitä
Burnside RD. 22q11.21 Deletion Syndromes: A Review of Proximal, Central, and Distal Deletions and Their Associated Features. Cytogenet Genome Res. 2015;146(2):89-99.
Cooper, G : A Copy Number Variation Morbidity Map of Developmental Delay. Nature Genetics 2011 ;43(9):839-46.
Crawford K, et al. Medical consequences of pathogenic CNVs in adults: analysis of the UK Biobank. J Med Genet. 2019 Mar;56(3):131-138.
Fiksinski AM, Schneider M, Zinkstok J, Baribeau D, Chawner SJRA, Vorstman JAS. Neurodevelopmental Trajectories and Psychiatric Morbidity: Lessons Learned From the 22q11.2 Deletion Syndrome. Curr Psychiatry Rep. 2021 Feb 24;23(3):13.
McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, Philip N, Swillen A, Vorstman JA, Zackai EH, Emanuel BS, Vermeesch JR, Morrow BE, Scambler PJ, Bassett AS. 22q11.2 deletion syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2015 Nov 19;1:15071.
Mosheva M, et al. Effectiveness and side effects of psychopharmacotherapy in individuals with 22q11.2 deletion syndrome with comorbid psychiatric disorders: a systematic review. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2020 Aug;29(8):1035-1048.
Motahari Z, Moody SA, Maynard TM, LaMantia AS. In the line-up: deleted genes associated with DiGeorge/22q11.2 deletion syndrome: are they all suspects? J Neurodev Disord. 2019 Jun 7;11(1):7.
Schneider M, et; Psychiatric disorders from childhood to adulthood in 22q11.2 deletion syndrome: results from the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome. Am J Psychiatry. 2014 Jun;171(6):627-39.
Swillen A, Moss E, Duijff S. Neurodevelopmental outcome in 22q11.2 deletion syndrome and management. Am J Med Genet A. 2018 Oct;176(10):2160-2166.
Tang KL, Antshel KM, Fremont WP, Kates WR. Behavioral and Psychiatric Phenotypes in 22q11.2 Deletion Syndrome. J Dev Behav Pediatr. 2015 Oct;36(8):639-50.
Seurantasuositukset:
Fung WL, et al. Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genet Med. 2015 Aug;17(8):599-609.
Bassett AS, et al. International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2011 Aug;159(2):332-9.
Oppaita harvinaisista kromosomipoikkeavuuksista: Unique
Folkhälsan: Information och stöd kring ärftlighet och sällsynta diagnoser