X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 17.8.2023

ORPHA:52503
ICD-10: E72.8
OMIM: 300352

Avainsanat: SLC6A8-puutos, X-linked creatine transporter deficiency (RTR-D), Creatine transporter defect (CTD), Cerebral creatine deficiency syndrome 1 (CCDS1)

Lyhyesti

X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos on yleisin aivojen kreatiinipuutoksesta johtuva oireyhtymä (Cerebral creatine deficiency syndrome). Geenimuutoksen vuoksi kreatiinin kuljettaminen soluihin on estynyt, mikä aiheuttaa kreatiinin vähyyttä soluissa ja oireyhtymässä ilmenevät oireet. Kreatiinikuljettajan puutoksen pääoireisiin lukeutuvat mm. kehitysviiveet, lievä tai vaikea kehitysvammaisuus, erilaiset lihasoireet sekä usein myös epilepsia. Koska oireyhtymän aiheuttaa X-kromosomin geenissä oleva mutaatio, pojilla/miehillä oireet ovat vaikeammat kuin tytöillä/naisilla. Naissukupuolen edustajat ovat useimmiten oireettomia tai heillä on vain lieviä oireita, kuten oppimisvaikeuksia ja joitakin käyttäytymiseen liittyviä haasteita. Tyttöjen/naisten oirekirjo vaikeusasteineen vaihtelee kuitenkin huomattavasti.

Oireet ja löydökset

Raskauden aikainen sikiön kasvu ja kehitys on normaali, mutta syntymän jälkeen lapsen kasvu usein hidastuu. Useimmissa tapauksissa ensioireet ilmenevät ennen toista ikävuotta. Puolella pituuskasvu jää jälkeen normaalijakaumasta ja paino ei välttämättä kehity. Päänympäryksen kehitys on yleensä normaalia, joskin joillakin on todettu myös mikrokefaliaa eli pienipäisyyttä.

X-kromosomisessa kreatiinikuljettajan puutoksessa lihasmassa vähenee ja sen seurauksena saattaa ilmetä lihasvoiman heikkoutta ja mahdollisesti myös hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä. Joillakin henkilöillä voi esiintyä myös liikehäiriöitä, ruuansulatuselimistön oireita ja sydänlöydöksiä, kuten lievää kardiomyopatiaa.

X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutokseen ei liity voimakkaita ominaispiirteitä kasvoissa. Joissakin tapauksissa kasvot voivat näyttäytyä ilmeettöminä. Potilaiden yläluomen asento voi olla matala, toisin sanoen heillä voi olla nk. riippuluomet. Keskikasvojen seutu voi olla matala ja joskus kasvot ovat pitkänomaiset. Muita poikkeavia kasvonpiirteitä oireyhtymässä ei näyttäisi olevan.

X-kromosomiseen kreatiinikuljettajan puutoksessa ilmenee kehitysviiveitä mm. motoriikassa eli liikkeiden hallintaan liittyvissä perustaidoissa tai puheessa. Tavallisimmin motoriset taidot ja kyvyt ovat paremmat kuin kielelliset ja puhumiseen liittyvät taidot. Suurin osa pojista/miehistä, joilla on kreatiinikuljettajan puutos, kykenee puhumaan yksittäisin sanoin tai muutamin lausein. Osa ei opi  puhumaan lainkaan.

Kognitiiviset eli tiedonkäsittelytaidot vaihtelevat myös huomattavasti. Pojilla/miehillä kehitysvammaisuus voi olla lievää tai vaikeaa, kun taas naisilla voi esiintyä lieviä oppimisvaikeuksia tai heidän älykkyytensä vastaa valtaväestön tasoa. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa kuitenkin myös naispotilaita, joilla kreatiinikuljettajan puutos aiheuttaa kehitysvamman.

Yli puolella (n. 60 %:lla pojista/miehistä) todetaan myös epilepsia. Epilepsian puhkeamisikä vaihtelee ensimmäisestä elinvuodesta yli 20 vuoden ikään.

Käyttäytymisen haasteisiin liittyy (n. 85 %:lla pojista/miehistä) mm. ADHD eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, levottomuus ja autismikirjon häiriön piirteet. Muita mahdollisia oireyhtymässä raportoituja käyttäytymispiirteitä ovat ujous, stereotyyppinen käyttäytyminen, impulsiivisuus, aggressiivisuus, itseään vahingoittava tai pakko-oireinen käytös.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymän aiheuttaa X-kromosomissa (Xq28) olevan SLC6A8-geenin mutaatio. Geenistä valmistetaan proteiinia, joka kuljettaa kreatiinia soluihin. Kreatiini auttaa soluja varastoimaan ja käyttämään energiaa. Mutaatio johtaa kreatiinipitoisuuden vähyyteen tai puutteeseen etenkin niissä kudoksissa, jotka käyttävät paljon energiaa toiminnoissaan. Tällaisia kudoksia ovat mm. aivot ja lihakset. Täten myös oireyhtymän pääoireet ilmenevät näissä kudoksissa.

X-kromosomaalisen periytymistavan mukaan isä ei voi siirtää oireyhtymää aiheuttavaa geenimuutosta pojalleen, mutta kaikista hänen tyttärensä ovat oireyhtymään johtavan mutaation lieväoireisia tai oireettomia kantajia. Naisella, jolla on perimässään SLC6A8-geenin mutaatio, on 25 %:n todennäköisyys saada poikalapsi, jolla on X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutos ja 25 %:n todennäköisyys saada tytär, jolla on perimässään sama geenimutaatio kuin hänellä itselläänkin on. Kantajaäidin pojalla ei ole oireyhtymää aiheuttavaa geenimutaatiota 25 %:n todennäköisyydellä, kuten ei tyttärelläkään (25 %:n todennäköisyys). Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavan mahdollisen raskauden alkua. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutoksen yleisyydestä ei ole tietoa. Lääketieteellisissä julkaisuissa on tietoja yli 150 henkilöstä, joilla on X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos. On arvioitu, että oireyhtymä käsittää noin 1-2 % kaikista selittämättömistä kehitysvammaoireyhtymistä pojilla/miehillä.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon muut oireyhtymät, joihin liittyy aivojen kreatiinin puutos, kuten guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin (GAMT) puutosoireyhtymä ja L-Arginiini:glysiini amidinotransferaasin (AGAT) puutos. Niissä tapauksissa, joissa aivojen kreatiinin puutos on vain osittaista, oireiden syynä voi olla arginosukkinaattiurea, sitrullinemia tyyppi I ja silmän harvinainen rappeumasairaus gyraattiatrofia.

Diagnoosin asettaminen perustuu kliiniseen tutkimukseen ja geenitestaukseen. X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutoksessa virtsan kreatiini/kreatiniini-suhde on koholla. Kreatiinin pitoisuutta aivoista voidaan mitata aivojen magneettiresonanssispektroskopialla. Tutkimustuloksissa pojilla/miehillä todetaan usein merkittävästi alhaisemmat aivojen kreatiinin ja fosfokreatiinin pitoisuudet. Tytöillä/naisilla arvot eivät välttämättä ole selkeät. Aivokuvantamisessa ei yleensä löydetä rakenteellisia poikkeavuuksia.

Diagnoosin asettamisen varmistaa SLC6A-geenimutaation löytyminen perimästä. Niissä tapauksissa, joissa geenimuutoksen oireyhtymää aiheuttava mutaatio on epäselvä, potilaasta voidaan eristää fibroblasteja eli sidekudossoluja ja tutkia niiden kykyä hyödyntää kreatiinia.

Koska parantavaa hoitoa ei ole olemassa, hoito on kunkin potilaan oireiden mukaista. Kuntoutuksessa ja hoidossa tärkeää ovat mm. toiminta-, puhe- ja fysioterapia. Epilepsian hyvä hoitotasapaino ylläpitää mm. kognitiivisia taitoja ja yleistä hyvinvointia. Käyttäytymiseen liittyviin haasteisiin voidaan yrittää vaikuttaa erilaisin tukimuodoin ja terapioin. Kreatiinilisän hyödyt, ilman tai yhdistettynä L-arginiini- ja glysiinilisään, ovat hyvin vaihtelevia. Uusia hoitomenetelmiä tutkitaan parhaillaan potilaiden oireiden lievittämiseksi.

Ennuste

X-kromosominen kreatiinin puutos ei ole hengenvaarallinen. Eliniänodote voi olla lyhyempi niillä, joilla oireet ovat vaikeat. Toisaalta, eliniän ennuste voi olla myös normaali.

Historia

Gaija S. Salomon tutkimuskollegoineen kuvasivat oireyhtymän ensi kerran vuonna 2001.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy oma englanninkielinen suljettu keskusteluryhmä: ”Creatine Deficiency Syndrome Support Group” läheisille, joita aivoihin liittyvä kreatiinin puute koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

ACD Association for Creatine deficiencies
MedlinePlus: X-linked creatine deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): Creatine transporter deficiency

Lähteet

Orphanet: X-linked creatine transporter deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Cerebral creatine deficiency syndrome 1; CCDS1
GeneReviews®: Creatine Deficiency Syndromes

Bissonnette, Bruno. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2nd edition. McGraw-Hill Education (2019).

Roger E. Stevenson, Charles E. Schwartz ja R. Cutis Rogers. Atlas of X-linked Intellectual Disability Syndromes. Oxford University Press. Second Edition (2012).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 23.3.2020.