Tatton-Brown-Rahmanin oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 24.1.2022

ORPHA:404443
ICD-10: Q87.3
OMIM: 615879

Avainsanat: Tatton-Brown-Rahman syndrome (TBRS), Tatton-Brown-Rahman overgrowth syndrome, DNMT3A overgrowth syndrome

Lyhyesti

Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymä on pitkäkasvuisuus- ja kehitysvammaoireyhtymä. Siinä sekä syntymää edeltävä että sen jälkeen tapahtuva kasvu on tavallista nopeampaa. Lapsen pituuskasvun on normaalijakaumaa suurempaa koko hänen elinikänsä ajan. Voimakkaan kasvun lisäksi oireyhtymään liittyy useita lisäoireita, kuten tietyt kasvojen piirteet, makrokefalia eli suuripäisyys, sydänviat, pes planus eli jalkaterän matala jalkaholvi, hypotonia eli alentunut lihasjänteys sekä yliliikkuvat nivelet. Oireyhtymässä  kehitysvamma on yleensä keskivaikea. Joillakin esiintyy autismikirjon häiriölle tunnusomaisia piirteitä. Oirekirjo vaihtelee yksilöllisesti.

Oireet ja löydökset

Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymässä henkilöt ovat vertaisiaan suurempikokoisia läpi elämän (83 % tapauksista). Yleensä heidän syntymänjälkeinen pituus- ja/tai päänympäryksensä on yli kaksi kertaa keskihajontaa suurempi (> +2SD). Myöhäislapsuudessa tai nuoruudessa heille voi kehittyä myös ylipainoa (64 %:lla tapauksista). Yleisinä löydöksinä ilmenee usein kyfoskolioosi eli skolioosin ja kyfoosin samanaikaisuus (33 %), pes planus eli jalkaterän matala jalkaholvi, hypotonia eli alentunut lihasjänteys (54 %) ja yliliikkuvat nivelet (74 %).

Kasvonpiirteille ominaista ovat mm. pyöreät kasvot, paksut ja vaakasuorat kulmakarvat, kapeat silmäluomiraot sekä tavallista suuremmat etuhampaat.

Sydämen rakenteessa ja toiminnassa voi olla poikkeavuutta. Liitännäisoireina voi esiintyä myös muita elimellisiä muutoksia.

Mahdollinen kehitysvammaisuus todetaan yli 80 %:lla tapauksista ja se on  yleensä keskivaikea (65 %). Kehitysvammaisuus ilmenee lievänä tai vaikeana (molemmissa n. 16 % tapauksista). Joillakin on epilepsia (22 %). Monilla on autismikirjon häiriöiden kaltaisia piirteitä (51 %), jotka näkyvät mm. vuorovaikutustilanteissa ja kommunikaatiossa, sekä muita käyttäytymisongelmia tai psykiatrisia pulmia. Joillakin oireyhtymään voi liittyä myös masennusta, levottomuutta, psykoosia tai skitsofreniaa, aggressiivista käyttäytymistä, kaksisuuntaista mielialahäiriötä tai pakko-oireista häiriötä.

Syy ja perinnöllisyys

Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymä voi johtua useista eri mutaatioista DNMT3A-geenissä kromosomissa 2 (2p23.3). DNMT3A-geenistä valmistetaan DNA metyylitransferaasi-1-alfa-nimistä entsyymiä. Normaalisti entsyymi säätelee geenien aktiivisuutta epigeneettisesti, toisin sanoen entsyymi lisää kemiallisia metyyli-ryhmiä DNA:n muuttamatta itse DNA:n sekvenssiä eli emäsjärjestystä. Epigeneettinen säätely vaikuttaa geenien luentaan geenituotteiksi.  Mutaation aiheuttama muutos entsyymin toiminnassa aiheuttaa oireyhtymässä havaittavat oireet. Entsyymin normaali toiminta on erityisen tärkeä etenkin syntymää edeltävällä ajanjaksolla.

DNMT3A-geenimutaatiota nähdään myös joillakin akuuttia myelooista leukemiaa eli luuytimen verisolujen esiasteiden eli kantasolujen syöpää sairastavilla potilailla. Näillä potilailla DNMT3A-mutaatiot ovat syntyneet somaattisiin soluihin spontaanisti eli ei-sukusoluihin sattumalta syntymän jälkeen jossakin vaiheessa elämää, eivätkä ne siten aiheuta Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymää.

Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa yhden Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymätapauksen, jossa henkilölle kehittyi akuutti myelooinen leukemia teini-iässä.

Oireyhtymä periytyy autosomissa dominantisti. Toisin sanoen vain toisen vastingeenin mutaatio riittää aiheuttamaan oireyhtymän. Henkilöllä, jolla on DNMT3A-geenin mutaatio perimässään, on 50 % todennäköisyys saada lapsi, jolla on Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymä. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen.

Useat lääketieteellisessä kirjallisuudessa kuvatut oireyhtymätapaukset ovat kuitenkin syntyneet uuden, niin kutsutun de novo-mutaation seurauksesta. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuneen sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen alkion kehityksen aikana. Mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä olisi seurausta sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on DNMT3A-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on atton-Brown Rahmanin oireyhtymä. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Oireyhtymän yleisyydeksi on arvioitu alle yksi tapaus miljoonaa syntynyttä lasta kohden (<1 : 1 000 000). Koska oireyhtymä on vasta hiljattain kuvattu, sen todellisesta esiintyvyydestä tiedetään vasta vähän. Maailmalla ainakin 55:llä henkilöllä on todettu Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymä.

Diagnoosi ja hoito

Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymän diagnoosin asettaminen perustuu kliiniseen tutkimukseen sekä positiiviseen geenitestin tulokseen. Mahdolliset sydänpulmien esiintyminen on tärkeää tutkia. Fysioterapiasta voi olla  hyötyä hypotonisuuden ja/tai yliliikkuvien nivelten hoidossa. Mustelmataipumus, toistuvat ien- tai nenäverenvuodot, pitkäkestoinen väsymys sekä toistuvat infektiot voivat olla viitteitä  hematologisista sairauksista, ja täten niiden mahdollinen olemassaolo on syytä tutkia.

Jos potilaalla todetaan mm. pitkäkasvuisuutta, kehitysvamma, makrokefalia, joitakin neuropsykiatrisia oireita ja hän on pitkä, eikä tavallisimmat liikakasvuisuutta aiheuttavat oireyhtymät sovi kuvaan, on syytä epäillä Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymää. Oireyhtymiä, joihin liittyy liikakasvuisuutta ja kehitysvammaa ovat mm. Weaverin, Malanin ja Sotosin oireyhtymät. Usein Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymäpotilailla on suurempi paino ja heidän kasvojenpiirteet ovat erilaiset kuin edellä mainituissa oireyhtymissä. Perimäntutkimukset varmistavat diagnoosin.

Ennuste

Useimmat Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymän potilaat ovat terveitä, eivätkä tarvitse jatkuvaa oirekuvan mahdollisten muutosten seurantaa.

Historia

Tatton Brown kuvasi oireyhtymän tutkimusryhmineen ensi kerran vuonna 2014. Hän ehdotti oireyhtymälle nimeksi DNMT3A suurikasvuisuus oireyhtymä (DNMT3A overgrowth syndrome). Tätä nimitystä usein käytetään Tatton-Brown Rahmanin oireyhtymän rinnalla.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”Tatton Brown Rahman Syndrome” oma englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä niille läheisille, joita oireyhtymä koskettaa: Tatton Brown Rahman Syndrome/DNMT3A Overgrowth Syndrome”. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Tatton Brown Rahman Syndrome Community
MedlinePlus: DNMT3A overgrowth syndrome

Lähteet

Orphanet: Tall stature-intellectual disability-facial dysmorphism syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Tatton-Brown-Rahman Syndrome; TBRS

Tatton-Brown K. et al. The Tatton-Brown-Rahman Syndrome: A clinical study of 55 individuals with de novo constitutive DNMT3A variants. Wellcome Open Research (2018): 3:46.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 13.11.2019.