SYNGAP1-enkefalopatia

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 2.10.2024

ORPHA: 544254
ICD-10: G40.4
OMIM: 612621

Avainsanat: SYNGAP1-related developmental and epileptic encephalopathy (DEE)

Lyhyesti

SYNGAP1-enkefalopatia on varhain ilmenevä epileptinen enkefalopatia eli aivosairaus ja hermoston kehityshäiriö, johon liittyy epilepsia. Siinä ensimmäisten kuukausien aikana ilmenee ensin hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä ja sitten neurologisia kehitysviiveitä. Kehitysviiveet ilmenevät etenkin ensimmäisen tai toisen ikävuoden aikana. Lisäksi noin kahdeksalla kymmenestä (85 %) todetaan epilepsia. Epilepsian oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, ja se voi olla vaikeahoitoinen. Kehitysvamma todetaan kaikilla lapsuudessa. Käyttäytymishäiriöitä ilmenee yli puolella (> 50 %). Autismikirjon häiriö on yleinen (50 %). Koska SYNGAP1-enkefalopatian oirekirjo vaihtelee yksilöittäin, kaikkia tässä kuvattuja oireita ei löydy kaikilta. Vastaavasti SYNGAP1-enkefalopatiaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä diagnoosikuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen kuvaa varhaislapsuudessa tai pian sen jälkeen ilmeneviä epileptisiä enkefalopatioita seuraavasti; varhaislapsuudessa ilmenevät epileptiset enkefalopatiat ovat vaikeita keskushermoston sairauksia, joiden ensimmäisinä oireina on usein vastasyntyneenä tai muutaman kuukauden iässä alkava epilepsia. Epileptisiin enkefalopatioihin liittyy usein kehitysviiveitä silloinkin, jos epilepsia onnistutaan hillitsemään lääkkein. Aikaisemmin epileptisiä enkefalopatioita luokiteltiin oirekuvan perusteella, mutta nykyään yhä useammin oireiden aiheuttajaksi löytyy mutaatio jossakin tietyssä geenissä. Geenien nimen perusteella luokiteltuja epileptisiä enkefalopatioita tunnetaan jo lähes sata erilaista. Kun epileptinen enkefalopatia luokitellaan sitä aiheuttavan geenin mukaan, on mahdollista, että geenimuutos aiheuttaa useampia toisistaan poikkeavia oireistoja. Tästä johtuu, että oireyhtymän kirjo ja oireiden vaikeusaste voivat poiketa henkilöstä toiseen.

SYNGAP1-enkefalopatiassa ensimmäiset epileptiset kohtausoireet ilmenevät yleensä neljän kuukauden ja seitsemän ikävuoden tienoilla (keskimäärin kahden – kolmen ikävuoden tietämillä.) Epilepsiakirjo on laaja ja niiden vaikeusaste vaihtelee yksilöllisesti. Puolella (50 %) epilepsia on hallittavissa lääkityksen avulla, ja puolella (50 %) epilepsia on vaikeahoitoinen.

Motoristen eli liikkumisen perustaitojen omaksumisessa ilmenee usein viive. Kävelytyyli voi olla epävakaa. Lisäksi hienomotoristen liikkeiden suorittaminen voi olla haastavaa. Puhekyky voi rajoittua muutamiin sanoihin tai yksinkertaisiin lauseisiin. Toiset eivät opi puhumaan lainkaan. Joillakin lapsilla ilmenee dyspraksiaa eli vaikeutta suorittaa tahdonalaisia liikkeitä. Tämä piirre voi selittää suun motoriikkaan liittyvät haasteet, jotka heijastuvat mm. puheeseen, nielemiseen ja kuolaamisen. Ataksiat eli tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiovaikeudet voivat johtaa liikkeiden hapuiluun.

Kehitysvamma on keskivaikea tai vaikea. Oppimiskyky säilyy kuitenkin läpi elämän. Puolella (50 %:lla) todetaan autismikirjon häiriö. Käyttäytymispiirteille ominaista voivat olla aggressiivisuus, itseään vahingoittava käytös, kiukunpuuskat ja ylivilkkaus. Nykytiedon valossa on mahdollista, että SYNGAP1-enkefalopatiaan voi liittyä myös katatoniaa. Katatonialla tarkoitetaan oirekirjoa, johon liittyy psykomotorisia oireita ja vaikeaa toiminnanohjauksen häiriötä. Katatoniset oireita ovat liikkeiden vilkastuminen, väheneminen tai estyminen tai oireet, joihin liittyy vaikeita tahdon häiriöitä.

Univaikeudet, kuten vaikeus nukahtaa tai rauhoittua levolle, yön aikainen herääminen, yölliset kauhukohtaukset ja poikkeava päiväaikainen väsymys, ovat yleisiä. Lisäksi monilla on korkea kipukynnys ja he ovat herkkiä koville tai korkeille äänille. Aivokuvantamisessa ei yleensä havaita tavanomaisuudesta poikkeavaa.

Lieviä erityispiirteitä kasvoissa voivat olla esimerkiksi korostuneet kulmakarvat ja nenänpää, hypertelorismi eli toisiaan etäällä olevat silmät, lyhyt nenän ja ylähuulen välillä oleva ylähuulen vako, yläetuhampaiden tavanomaista suuremmat hammasvälit ja pieni leuka. Joillakin voi olla mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys.

Näkö- ja kuuloaisti ovat usein normaalit, mutta joillakin silmät voivat karsastaa. Tuki- ja liikuntaelimiin liittyvät poikkeavuudet, kuten skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma tai lonkan sijoiltaanmeno ovat myös mahdollisia. Nämä yhdistyvät usein vaikeaan hypotoniaan. Ummetus on yleistä ja tarvitsee jatkuvaa hoitoa. Yleisterveys ei poikkea valtaväestöstä, vaikkakin lapsuudessa osa voi olla tavanomaista herkempiä infektioille.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymän nimi viittaa SYNGAP1-geenin mutaatioon. Geeni paikallistuu kromosomiin kuusi (6p21.32). Yksittäiseen geenimutaation lisäksi, oireyhtymän taustalla voi olla myös kromosomialueella tapahtunut mikrodeleetio eli häviämä, joka käsittää SYNGAP1-geenin. SYNGAP1-geenistä valmistuu erästä hermosolujen synapseissa eli hermopäätteissä tarvittavaa proteiinia, nimeltään RAS-GTPaasi-aktivoiva proteiini 1:tä. Perimänmuutos, joka estää SYNGAP1-geenistä valmistettavan proteiinin toiminnan, johtaa hermosolujen kehityksen ja toiminnan häiriintymiseen ja SYNGAP1-enkefalopatian oireisiin.

SYNGAP1-enkefalopatia noudattaa autosomissa dominoivaa eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa, että teoriassa henkilö, jolla on SYNGAP1-geenin mutaatio, voi siirtää sen 50 %:n todennäköisyydellä lapsilleen. On kuitenkin harvinaista, että henkilö, jolla on SYNGAP1-enkefalopatia, saisi jälkeläisiä.

SYNGAP1-enkefalopatian penetranssi eli ilmenemistodennäköisyys on 100 %. Toisin sanoen SYNGAP1-geenin oireyhtymää aiheuttava mutaatio johtaa aina SYNGAP1-enkefalopatiaan.

Koska yhtä kirjallisuudessa mainittua poikkeusta lukuun ottamatta, SYNGAP1-enkefalopatia ei periydy vanhemmalta lapselle, oireyhtymä on seurausta uudesta, niin kutsuttusta de novo-mutaatiosta. Toisin sanoen lapsi ei ole perinyt tätä enkefalopatiaan aiheuttavaa perimänmuutosta kummaltakaan vanhemmaltaan. De novo-mutaatio saa alkunsa hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on  SYNGAP1-geenin mutaatio ja osassa ei. Lääketieteellinen kirjallisuus tuntee vain yhden perheen, jossa lapsen SYNGAP1-enkefalopatian taustalla on ollut oireettoman vanhemman sukusolumosaikismi. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei huomattavasti, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla on SYNGAP1-enkefalopatia. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe, jossa lapsella on todettu SYNGAP1-enkefalopatia, voi halutessaan ottaa yhteyttä perinnöllisyysneuvontaan selvittääkseen oireyhtymän toistumistodennäköisyyttä. Tämä on mahdollista jo ennen seuraavan raskauden alkua. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyysneuvojan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

SYNGAP1-enkefalopatian yleisyydeksi on arvioitu 1-2 tapausta 10 000 elävänä syntynyttä lasta kohden (1-2: 10 000). Arvioidaan, että SYNGAP1-enkefalopatia käsittäisi kaikista kehitysvammaisuuden syistä noin 2 %, mikä tekisi siitä yhden yleisimmistä geneettisistä eli perimänmuutoksesta johtuvista kehitysvammoista Rettin oireyhtymän, fragiili-X-oireyhtymän ja Angelmanin oireyhtymän kanssa. SYNGAP1-enkefalopatia on todennäköisesti alidiagnosoitu. Voit halutessasi lukea aiheesta lisää SynGAP Research Fund:in sivujen erinomaisesta artikkelista: ”SYNGAP1 Prevalence: Why We Are Sure That SYNGAP1-Related Intellectual Disability is Under-Diagnosed?” 

SYNGAP1-enkefalopatia on yhtä yleinen molemmilla sukupuolilla ja eri kansallisuuksissa.

Diagnoosi ja hoito

SYNGAP1-enkefalopatian diagnoosi on haastavaa, eikä diagnoosia voi asettaa pelkän oirekuvan perusteella. Monet SYNGAP1-enkefalopatian oireista, kuten kehitysviive tai kehitysvamma, autismikirjon häiriö ja epilepsia, ovat löydöksinä myös monessa muussa varhain alkavassa enkefalopatiassa tai hermoston kehityshäiriössä. Tämän vuoksi perimäntutkimukset ovat välttämättömiä oireiden perimmäisen syyn tutkimiseksi. Perimää voidaan tutkia geenipaneelein tai tarkemmilla perimäntutkimusmenetelmillä. Tutkimuksia varten tarvitaan verinäyte, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta. SYNGAP1-geenimutaation tai sitä käsittävän perimänmuutoksen löytyminen henkilön perimästä vahvistaa SYNGAP1-enkefalopatian diagnoosin.

SYNGAP1-enkefalopatiaan ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoito suunnitellaan yksilöllisten oireiden perusteella, ja se on moniammatillista. Mahdollisimman varhain aloitettu hoito tukee lasta saavuttamaan oman kehityskapasiteettinsa erilaisten taitojen oppimisessa. Taidot karttuvat yksilöllisessä tahdissa, ja oppiminen on tuettuna mahdollista läpi elämän. Epilepsian hoitoon voidaan käyttää epilepsialääkitystä ja/tai ketogeenistä ruokavaliohoitoa tai vagushermostimulaatiota. Fysio-, toiminta-, puhe-, käyttäytymis- ja ravitsemusterapiasta on monille hyötyä. Säännölliset arkirutiinit voivat lievittää mahdollisia käyttäytymishäiriöitä ja tuoda turvallisuuden tunnetta arkipäiviin. Mahdollisen katatonian hoito voi parantaa koettua elämänlaatua. Perheen psykososiaalinen tuki on tärkeää.

Ennuste

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa ei ole mainintoja SYNGAP1-enkefalopatiaan vaikutuksesta elinikään. Kirjallisuus kuvaa kuitenkin aikuisiän saavuttaneita henkilöitä, joilla tämä oireyhtymä on. On hyvin mahdollista, etteivät aikuiset, joilla on SYNGAP1-geenin mutaatio perimässään, ole tietoisia kehitysvammaoireyhtymänsä taustalla olevasta perimänmuutoksesta, ja siten oireyhtymä on alidiagnosoitu aikuisten keskuudessa. Täten myös tiedot SYNGAP1-enkefalopatian eliniänodotteesta ovat puutteelliset.

Historia

SYNGAP1-kytkeytynyt oireyhtymä kuvattiin ensikerran vuonna 2009.

Kokemustietoa

Kokemustietoa SYNGAP1-enkefalopatiasta: Oskari sai jalat alleen

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

EpiCARE: a European Reference Network (ERN) for rare and complex epilepsies. EpiCARE on Euroopassa toimiva verkosto, jonka tavoite on tunnistaa Harvinaiset ja vaikeat epilepsiat, selvittää niiden syitä ja edistää epilepsian hoitoa.
EpiCARE: SYNGAP1-leaflet

SynGaP Research Fund
SynGAP1 Foundation

Facebookista löytyy hakusanalla ”SYNGAP1” englannin-, italian- ja espanjankielisiä keskusteluryhmiä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä. Yksi näistä keskusteluryhmistä on Syngap Global Network.

Aiheesta muualla

Unique: SYNGAP1 syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): SYNGAP1-related NSID
MedlinePlus: SYNGAP1-related intellectual disability

Lähteet

Orphanet: SYNGAP1-related developmental and epileptic encephalopathy (DEE)
Orphanet: Myoclonic-astatic epilepsy

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Mental retardation-type 5
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): SYNGAP1

GeneReviews®: SYNGAP1-related Intellectual Disability

SynGAP Research Fund : SYNGAP1 Prevalence: Why We Are Sure That SYNGAP1-Related Intellectual Disability is Under-Diagnosed?

Baldwin, I., Cho, A., Orenstein, G., Wilner, N., Nicoli, D., & Smith, J. R. (2024). SYNGAP-1 Mutation And Catatonia: A Case Series And Systematic Review. Journal of child and adolescent psychopharmacology, 10.1089/cap.2024.0055. Advance online publication. https://doi.org/10.1089/cap.2024.0055

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 10.5.2022.