Smith-Magenisin oireyhtymä

Lastenneurologi Teija Salokorpi, 28.1.2010, päivitetty 29.1.2018 Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto

OMIM: 182290
ORPHA: 819

Avainsanat: Smith-Magenis oireyhtymä, SMS, 17p11.2-deleetio-oireyhtymä, 17p11.2-monosomia

Lyhyesti

Smith-Magenisin oireyhtymään (SMS) liittyvät tyypilliset käytöspiirteet, unihäiriöt, kehitysvamma ja vaikea kielen kehityksen viive. Yleensä Smith-Magenisin oireyhtymän syynä on pienikokoinen kromomipalan puutoskohta (mikrodeleetio) 17-kromosomin lyhyen haaran raidassa 11.2. Noin 10 %:ssa tapauksista Smith-Magenisin oireyhtymä johtuu kromosomivian sijaan RAI1-geenin virheestä, jolloin lyhytkasvuisuutta tai elinten rakennepoikkeavuuksia ei yleensä ole, mutta oireyhtymälle tyypilliset käytöspiirteet, unihäiriöt ja ylipainotaipumus ovat tavallisia.

Historiaa

Ensimmäisen kerran Smith-Magenisin oireyhtymän kuvasi vuonna 1982 perinnöllisyyslääkäri Ann Smith yhdessä kollegoidensa kanssa. Vuonna 1986 Ann Smith ja lääkäri R. Ellen Magenis raportoivat tarkemman kuvauksen oireyhtymästä yhdeksästä potilaasta saatujen kokemusten perusteella. Myöhemmin käsitys SMS-oireyhtymästä on tarkentunut, sillä potilaita on kuvattu maailmanlaajuisesti satoja.

Oirekuva

Smith-Magenisin oireyhtymään liittyy useita oireita, jotka voidaan jakaa kolmeen pääryhmään: 1. kallon, kasvojen ja muun luuston poikkeavuudet, 2. elinpoikkeavuudet ja 3. neuro-behavioraaliset piirteet.

Kallon, kasvojen ja luuston poikkeavuudet

Kallon muoto ja kasvojen piirteet antavat kokeneelle tarkastelijalle viitteitä diagnoosista. Kovin silmiinpistäviä ne eivät ole. Hammaspoikkeavuuksia voi esiintyä, esimerkiksi joitakin hampaita voi puuttua. Lievä lyhytkasvuisuus ennen aikuisikää on tyypillistä (todetaan noin 70 %:lla), mutta aikuispituus on kuitenkin normaalialueella. Sormet ja varpaat ovat tyypillisesti lyhyet. Joka toiselle ilmaantuu vuosien myötä kieroselkäisyys (skolioosi). Harvemmin todetaan kyynärvarren rakenteen poikkeavuutta ja/tai suulakihalkio.

Elinmuutokset

Välikorvan, kurkunpään ja myös silmien (esimerkiksi värikalvon tai sarveiskalvon) rakenne voi olla poikkeava. Toistuvat välikorvan tulehdukset ja poskiontelon tulehdukset ovat tavallisia. Kurkunpään erilaisuus selittää SMS:lle ominaisen matalan ja käheän äänen. Myös henkitorven ja keuhkoputkien alueella voidaan havaita rakenteellisia poikkeavuuksia. Kuulovamma voi kuulua oireisiin (60 %:lla) ja myös etenevä likinäköisyys on tavallista. Synnynnäistä sydänvikaa, munuaisten tai alempien virtsateiden rakenteen poikkeavuuksia todetaan enemmän kuin kolmasosalla potilaista. Poikkeavat kolesteroliarvot ovat varsin tavallisia löydöksiä, kilpirauhasen vajaatoimintaa todetaan vähemmän; noin kolmasosalla potilaista. Joillakin SMS-nuorilla on ennenaikaista puberteettia. Ylipainotaipumus murrosiässä on erittäin tavallinen oire ja sitä esiintyy lähes kaikilla SMS-nuorilla. Iho-ongelmia, kuten kuivaihoisuutta, voi olla, ja osa iho-ongelmista johtuu oireyhtymään liittyvästä itseä vahingoittavasta käytöksestä.

Silloin kun oireyhtymän syynä on RAI1-geenivirhe kromosomivian sijasta, elinten rakennepoikkeavuudet tai lievä lyhytkasvuisuus ovat harvinaisia oireita, mutta RAI1-geenivirheeseen on liitetty ylipainotaipumus.

Ääreishermosairaus

Perifeerisen neuropatian riski on n. 75 %:lla kaikista SMS-potilaista. Tyypillistä on jalan asennon rakennepoikkeavuus, lattajalkaisuus (pes planus) tai korkea jalkaholvi (pes cavus). Jännevenytysheijasteiden vasteet voivat olla alentuneita ja alaraajan lihasmassa voi olla vähentynyt. Näillä tekijöillä voi olla vaikutusta kävelyyn. Usein ilmenee varvistamista ja akillesjänteen ja pohjelihasten kiristymistä. Ortoosin eli jalkatuen käyttö saattaa tulla tarpeelliseksi.

Neuro-behavioraaliset piirteet

Neuro-behavioraalisilla piirteillä tarkoitetaan oireita, jotka perustuvat hermoston synnynnäisiin rakenteellisiin, radiologisesti osoitettaviin poikkeavuuksiin sekä hermoston toiminnallisiin häiriöihin.

Kehitysvamma kuuluu aina SMS-oireyhtymään, mutta kehitysvamman aste vaihtelee lievästä syvään. Kielen kehityksen viive on tyypillisesti huomattava, eikä mahdollinen kuulonlasku selitä kielen kehityksen ongelmia. Käytöshäiriöt ovat tyypillisiä tässä oireyhtymässä.Ymmärrys on parempi kuin kyky ilmaista itseään kielellisesti, mikä todennäköisesti pahentaa käytöshäiriöitä. Mitä vakavampi puheen kehityksen viive on ja mitä vaikeampia unihäiriöt ovat, sitä haastavampia käytöspiirteet myös yleensä ovat.

SMS-henkilöllä elimistön melatoniinin eritys on poikkeava. Normaalisti ihmisen melatoniinin eritys on korkeimmillaan keskiyöllä, mutta tutkimuksien mukaan SMS-henkilöllä se on keskipäivällä, mikä aiheuttaa univaikeuksia. Myös REM-unen poikkeavuuksia on havaittu. Hyvin tavallinen oire on ääreishermojen toimintahäiriö ja alentunut kipuaistimus. Toistaiseksi ei tiedetä tarkkaa patofysiologista syytä alentuneeseen kipuaistimukseen. Viime aikoina on kiinnitetty huomiota siihen, että SMS-henkilöiden kipua ja sen hoitoa pitäisi tutkia enemmän tieteellisissä tutkimuksissa, jotta saataisiin tietoa optimaalisesta kivun hoidosta tässä oireyhtymässä.

Aggressiivinen ja itseä vahingoittava käytös on tyypillinen käytöspiirre SMS-oireyhtymässä (n. 90%:lla potilaista). Autismi on tyypillistä, (pojilla useammin kuin tytöillä), samoin keskittymiskyvyn vaikeus ja yliaktiivisuus (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, ADHD). Epilepsia ilmaantuu vuosien myötä noin joka kolmannelle potilaalle. Sen vaikeusaste vaihtelee, mutta yleensä se on tyypiltään paikallisalkuisena yleistyvä. Seuraavassa on kuvattu käytöspiirteitä ja kehitystä eri ikäisillä potilailla

Imeväisiässä lapset ovat usein hiljaisia, vaisuja, ja usein imeminen ja syöminen on vaivalloista yleisen jänteyden alentumisen (hypotonian) vuoksi. Lapset nukkuvat paljon, mutta myös heräilevät herkästi, itkevät vähän, ja ääni on käheä. Motoristen taitojen ilmaantuminen on hidasta. Myös jokeltelu, myöhemmin puheen tapailu, on niukkaa ja myöhässä. Leikki-iässä oirekuva muuttuu. SMS:lle ominaiset käyttäytymispiirteet alkavat nousta esiin. Pään hakkaaminen voi alkaa varhain ja lapsi on tyypillisesti levoton ja itkuinen. Kiukkukohtaukset ja raivonpuuskat lisääntyvät. Itseä vahingoittava käyttäytyminen lisääntyy. Lapset hakkaavat, purevat, nyppivät ja raapivat itseään, ja joskus tällainen itsensä vahingoittaminen voi saada varsin äärimmäisiä piirteitä. Lapset alkavat heräillä ja valvoa öisin, unirytmi voi muuttua aivan käänteiseksi.

Kouluiässä edellä kuvatut piirteet vahvistuvat. Käyttäytymiseen ilmaantuu myös erilaisia stereotypioita, kuten itsensä halaaminen (self hug), käsien imeskely ja nuoleskelu, esineiden työntäminen suuhun, hampaiden kirskuttelu tai heijaaminen. Unirytmin häiriö voi olla perheen kannalta kaikkein koettelevin oire, pahimmassa tapauksessa kaikki perheen jäsenet uupuvat menettäessään mahdollisuuden katkottomiin yöuniin. Murrosiässä käyttäytymisen pulmat saattavat kärjistyä, ja itsensä vahingoittamisen muodot voivat lisääntyä, voi ilmetä kynsien irti nyhtämistä, erilaisten esineiden työntämistä ruumiin aukkoihin. Unirytmin häiriöt ovat entistä yleisempiä.

Ennuste

Oirekuva vaihtelee paljon eri potilailla. Kehitysvamman aste ja käytösoireiden vakavuuden aste vaikuttavat huomattavasti siihen, millainen toimintakyky SMS-henkilöllä on aikuisena.

Mistä Smith-Magenisin oireyhtymä aiheutuu?

Kromosomivian ollessa kyseessä SMS-oireyhtymä on lähes aina syntynyt sattumalta uutena muutoksena jommassa kummassa niistä sukusoluista, joista henkilö on saanut alkunsa. Hyvin harvoin toisella vanhemmalla on hänelle itselleen oireita aiheuttamaton kromosomien järjestyspoikkeavuus, kahden kromosomin välinen siirtymä (translokaatio). Tällöin vanhemmalla oleva translokaatio on ns. tasapainoisessa muodossa, jolloin kromosomimateriaalia ei ole hävinnyt tai tullut lisää, mutta lapsella on riski saada ns. epätasapainoinen translokaatio, jolloin kromosomiainesta on joko liikaa tai liian vähän.

Noin 10 %:ssa tapauksia Smith-Magenisin oireyhtymä johtuu kromosomivian sijasta RAI1-geenin virheestä. Tällöin vanhemmilla, joilla ei ole Smith-Magenisin oireyhtymää, ei ole RAI1-geenivirhettä, vaan oireyhtymä on .syntynyt sattumalta uutena muutoksena jommassa kummassa niistä sukusoluista, joista SMS-henkilö on saanut alkunsa.

Yleisyys

Smith-Magenisin oireyhtymän esiintyvyyden arvellaan olevan noin 1/15 000 – 1/25 000. SMS-oireyhtymää esiintyy yhtä paljon tytöillä ja pojilla. Suomeen syntyy vuosittain muutama lapsi, joilla on tämä oireyhtymä. Koko ryhmän suuruus on Suomessa useita kymmeniä, aikuiset mukaan lukien. SMS-oireyhtymä on todennäköisesti alidiagnosoitu.

Diagnostiikka

Ihmisen perimä sijaitsee solujen tumassa olevien kromosomien DNA:ssa. Kromosomeja on yhteensä 23 paria, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. Kromosomeissa sijaitsee noin 21 000 geeniä pareittain, niin ikään toinen äidiltä ja toinen isältä perittynä. Oireyhtymään liittyvä kromosomin 17 lyhyessä haarassa oleva häviämä todetaan nykyään molekyylikaryotyypityksellä eli mikrosirututkimuksella, joka on nykyisin tarkin kromosomitutkimus. Kyseessä on DNA-pohjainen tutkimusmenetelmä, jolla voidaan saada selville kromosomeissa olevia kerrannaislukumuutoksia. Molekyylikaryotyypityksellä voidaan todeta keskimäärin noin 50 kertaa pienempiä kromosomipalan häviämiä (deleetioita) ja kahdentumia (duplikaatioita) kuin mitä mikroskooppitutkimuksella voidaan todeta. Aikaisemmin on käytetty ns. FISH-tutkimusta ennen kuin molekyylikaryotyypitys yleistyi.

Smith-Magenisin oireyhtymän syynä on yleensä kromosomipoikkeavuus – tarkemmin sanottuna kromosomin 17 lyhyen haaran häviämä (mikrodeleetio) raidassa 11.2 (del 17p11.2). Häviämän koko voi vaihdella, mutta tyypillisesti häviämän alueelta on menetetty useita geenejä. Tavallisesti häviämän koko on 3,7 megaemästä (miljoonaa emästä), mutta selvästi pienempikin koko voi aiheuttaa tämän oireyhtymän. Häviämäalueella kriittinen geeni on RAI1 (retinoic acid-induced 1), jonka epäillään olevan hyvin keskeisessä roolissa seuraavien oireiden synnyssä: kehitysvamma, käyttäytymispiirteet, unihäiriöt, EEG-poikkeavuudet ja ylipainotaipumus. Normaalin RAI1-proteiinin toimintaa ei nykypäivänä hyvin tunneta, mutta normaalisti sitä esiintyy paljon aivoissa ja sillä arvellaan olevan keskeinen tehtävä hermokudoksen erilaistumisessa. Muiden häviämän alueella olevien geenien merkitystä oireyhtymän synnyssä ei hyvin tunneta. Kromosomipalan häviämän koko voi joillakin potilailla olla niin suuri, että myös PMP22-geeni on hävinnyt, jolloin potilaalla voi olla samanlaisia ääreishermo-oireita kuin haurashermo-oireyhtymässä: toistuvia paikallisia tuntopuutoksia ja yleensä ohimenevää lihasheikkoutta.

Hoito

Parantavaa hoitoa SMS-oireyhtymään ei ole, hoito on oireenmukaista. Unirytmin häiriötä hoidetaan ensisijaisesti melatoniinilla, mutta myös varsinaisia unilääkkeitä voidaan käyttää. Ranskalaisessa tutkimuksessa beetasalpaaja asebutololi aamulla otettuna näytti vähentävän päiväaikaista melatoniinin eritystä. Hoitava lääkäri suunnittelee potilaalle sopivan lääkityksen. Tarvittaessa epilepsia hoidetaan lääkkeillä. Ummetuksen ennaltaehkäisyyn kiinnitetään huomiota. Psykotrooppisilla lääkkeillä hoidetaan tarvittaessa psyykkisiä ongelmia.

Perinnöllisyys

Yleensä SMS-oireyhtymä ei ole perinnöllinen. Lähes aina SMS-potilaat ovat sukunsa ainoita. Kuitenkin kaikille 17p11.2-deleetiopotilaiden vanhemmille ehdotetaan kromosomitutkimusta, koska joissakin harvoissa tapauksissa on suurentunut uusiutumisriski perheessä jomman kumman vanhemman kromosomitranslokaation kantajuuden vuoksi.

Kun vanhemmalla on kromosomien järjestyspoikkeavuus

Jos perheen lapsen 17p11.2-häviämä johtuu toisella vanhemmalla olevasta kromosomien järjestyspoikkeavuudesta (yleensä translokaatio), myös perheen seuraavissa raskauksissa on suurentunut riski 17p11.2-deleetiolle. Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan löydöksen merkitystä perheen tilanteessa ja otetaan kantaa suvun jäsenten tutkimusten tarpeellisuuteen.

Kun vanhemmalla on 17p11.2-häviämästä tai RAI1-geenivirheestä johtuva SMS

Kirjallisuudessa on vain muutama kuvaus SMS-vanhemmasta, jonka lapsella on SMS-oireyhtymä. Jos vanhemmalla on 17p11.2-deleetio tai RAI1-geenivirhe, lapsi saa vanhemmalta muutoksen 50 %:n todennäköisyydellä ja sairastuu SMS:ään. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä lapsi ei saa vanhemmalta kyseistä muutosta, eikä sairastu SMS:ään.

Onko seuraavassa raskaudessa SMS mahdollinen, jos vanhemmalla ei ole 17p11.2-häviämälle altistavaa muutosta, tasapainoista kromosomitranslokaatiota eikä RAI1-geenivirhettä? Kirjallisuudessa on kuvattu vain joitakin yksittäisiä perheitä, joissa on kahdella sisaruksella SMS-oireyhtymä. Tällainen tilanne on mahdollista ns. sukusolumosaikismin kautta. Sukusolumosaikismi tarkoittaa sitä, että joko naisella munasarjoissa, tai miehellä kiveksissä, on solulinja, joka tuottaa kyseisen sukusoluja, joissa on SMS:ää aiheuttava muutos. Sukusolumosaikismia ei voi millään tutkimuksella todetaa tai poissulkea. Teoreettinen sukusolumosaikismin riski on SMS:ssä erittäin pieni, alle n. 1 %.

Sikiödiagnostiikka

Jos kromosomipoikkeavuuden tai RAI1-geenivirhe riski perheen tuleville lapsille osoittautuisi suurentuneeksi, voidaan seuraavissa raskauksissa vanhempien niin halutessa tutkia sikiön kromosomit ja/tai RAI1-geeni istukka- tai lapsivesitutkimuksella.

Smith-Magenisin oireyhtymä Suomessa

Seuranta

Lastenneurologin vastaanotolla seurataan SMS-lasten kehitystä ja järjestetään tarvittava kuntoutus, kuten puheterapia, fysioterapia ja toimintaterapia. Lisäksi vahvistetaan aistijärjestelmien yhteistoimintaa (ns. sensorisen integraation vahvistaminen). Kehitysvamman ja käytösongelmien kuntoutus edellyttää moniammatillisen työryhmän säännöllisiä kuntoutusarvioita. Koulun tukitoimet (erityisopetus) ovat myös yleensä tarpeen. Huomiota kiinnitetään kommunikaatiotaitojen parantamiseen sekä mahdollisen ADHD:n ja ahdistuneisuushäiriön toteamiseen ja hoitamiseen. EEG:tä ja selkärangan ryhtiä seurataan. Kolesteroliarvoja ja kilpirauhasarvoja mitataan säännöllisesti. Mikäli esiintyy toistuvia infektioita, voidaan tarkistaa immunoglobuliiniarvot. Hoitava lääkäri järjestää myös näön ja kuulontutkimukset.

Perinnöllisyyslääkäri diagnosoi ja antaa tietoa oireyhtymästä ja sen perinnöllisyydestä. Perinnöllisyyslääkäripalveluita on saatavilla kaikista yliopistosairaaloiden perinnöllisyysneuvontayksiköistä, ja ruotsinkieliselle väestölle tarkoitetusta Folkhälsanin perinnöllisyysklinikasta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Suomalainen Facebook-ryhmä: Smith-Magenis Syndrooma

Lähteet

Orphanet: Smith-Magenis syndrome

Poisson A, Nicolas A, Cochat P ym. Behavioral disturbance and treatment strategies in Smith-Magenis syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015 Sep 4;10:111.

Socialstyrelsen: Smith-Magenis syndrom

GeneReviews: Smith-Magenis Syndrome

Smith-Magenis Syndrome Foundation UK