Russell-Silverin oireyhtymä (Silver-Russell)

Lastenneurologi Teija Salokorpi 24.10.2008. Päivitetty 20.12.2017, perinnöllisyyslääkäri Carola Saloranta, 3.4.2023 lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, FT.

ORPHA: 813

Eri syntymekanismin perusteella määritettyjen alaryhmien ORPHA-koodit: 231144, 231137, 231140, 231147, 96182, 397590
OMIM: 180860
ICD10: Q87.17

Avainsanat: Russell-Silverin oireyhtymä, Silver-Russellin oireyhtymä, RSS, SRS

Lyhyesti

Russell-Silverin oireyhtymä on harvinainen oireyhtymä, jonka pääpiirteet ovat jo sikiökauden aikana alkava kasvuhäiriö ja pienikokoisuus, pienikokoisuuden suhteen iso pää, kolmiomaiset kasvot ja vartalon kokoepäsymmetria. Oireyhtymä on epäyhtenäinen sekä syntymekanismiltaan että oirekuvaltaan. Russell-Silverin oireyhtymän taustalla voi siis olla useita eri geneettisiä syntymekanismeja ja oireet voivat vaihdella henkilöstä toiseen. Oirekuva määräytyy jossain määrin geneettisen taustan mukaan. Noin 50 %:ssa tapauksista Russell-Silverin oireyhtymä aiheutuu metylaatiohäiriöstä kromosomialueella 11p15.5 ja noin 5 – 10% tapauksista se aiheutuu kromosomin 7 niin sanotusta uniparentaalisesta disomiasta (UPD7). Oireyhtymään saattaa myös kuulua liikunnallisen ja henkisen kehityksen viiveisyyttä, yleensä lievänä; tämä on hieman yleisempää, mikäli oireyhtymän syntymekanismina on UPD7. Imeväisiässä syömisongelmat ja huono painonnousu ovat Russell-Silverin oireyhtymässä yleisiä, ja joillakin lapsilla voi olla myös synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia.

Oireet ja löydökset

Russell-Silverin oireyhtymän pääpiirteet ovat sikiöaikana alkanut kasvuhäiriö, kolmiomaiset kasvot ja vartalon kokoepäsymmetria. Lapset syntyvät tavallisesti täysiaikaisina, mutta pienikokoisina, usein alle kaksikiloisina. Koska pään kasvu sikiökaudella on ollut normaali, vastasyntyneen pää näyttää suurelta pieneen vartaloon verrattuna. Kasvot ovat kolmiomaiset, koska alaleuka on pieni ja otsa suhteellisen korkea ja vähän eteen työntyvä.

Elämän alkuvuosina kasvu jatkuu vähäisenä ja syömisongelmat ovat tavallisia. Pituuskasvu kulkee usein selkeästi -3 SD-käyrän alapuolella, joskus jopa -6 SD tasolla. Lisäksi lapset ovat ruumiinrakenteeltaan hentoja ja paino pituuden nähden on pieni. Aikuispituus on naisilla keskimäärin noin 140 cm ja miehillä noin 150 cm. Noin kolmasosalla havaitaan vartalon, raajojen tai pään kasvuepäsymmetriaa. Tämä voi ilmetä esimerkiksi alaraajojen pituuserona. Yläraajojen suhteellinen lyhyys voi myös kuulla oirekuvaan, jolloin niin sanottu sylimitta on pienempi kuin pituusmitta. Murrosiän kehitys alkaa usein verrattain varhain ja murrosiän kasvupyrähdys jää tavallista pienemmäksi, jolloin pienikokoisuus korostuu. Kädet ja jalat ovat usein pienet, ja pikkusormen käyryys on tavallista.

Russel-Silverin oireyhtymässä hampaiston poikkeavuus on mahdollista. Osa pysyvistä hampaista voi olla poikkeavan muotoisia ja pieniä. Alaleuan pienuus voi aiheuttaa ongelmia hampaiden puhkeamisessa ja oikomishoidon tarvetta. Lisäksi alaleuan huomattava pienuus voi johtaa hankalaan ylipurentaan. Joskus alaleukaa joudutaan jopa kasvattamaan kirurgisin keinoin.

Viiveet liikunnallisten taitojen ja puheen kehityksessä ovat tavanomaisia. Liikunnallisen kehityksen hitauteen vaikuttavat yleinen lihasten hentous ja isokokoinen pää suhteessa muuhun kehon kokoon. Puheen kehityksen ongelmat ja oppimisvaikeudet ovat yleensä lieviä, mutta joillakin on kuvattu myös lievää kehitysvammaisuutta.

Russell-Silverin oireyhtymään voi liittyä autismin kaltaisia piirteitä, joille ovat tyypillisiä mm. sosiaalisen vuorovaikutuksen ja kommunikaation rajoittuneisuus sekä joustamattomuus tai stereotyyppinen toistuvuus erilaisissa toimissa ja kiinnostuksen kohteissa. Autismin kaltainen käytös näyttäisi olevan yleisempää kuin muussa väestössä yleensä. Etenkin autisminkaltaisia piirteitä on havaittu heillä, joilla Russel-Silverin oireyhtymä johtuu kromosomin 7 uniparentaalisesta disomiasta tai kromosomialueen 11p15 poikkeavasta käytöstä (ks. kappale Syy ja perinnöllisyys).

Muiden elinten epämuodostumat ovat harvinaisia. Joskus kuitenkin esimerkiksi munuaisissa, virtsateissä tai sukuelimissä voi olla synnynnäisiä poikkeavuuksia. Pojilla voi ilmetä niin sanottu hypospadia, jolloin virtsaputken aukko sijaitsee peniksen alapinnalla ja penis voi olla poikkeavan pieni tai muodoltaan käyrä. Myös kivesten laskeutuminen voi jäädä sikiöaikana tapahtumatta, jolloin vastasyntyneellä todetaan niin kutsutut piilokivekset.

Oireyhtymään liittyy myös taipumus alhaiseen verensokeriin, eli hypoglykemiaan. Tämä johtuu pään isosta koosta suhteessa muuhun kehoon, lihasmassan vähyydestä, pienestä maksasta ja syömisvaikeuksista. Hypoglykeeminen tila on vahingollinen mm. aivoille ja hoitamattomana johtaa hengenvaaraan. Säännölliset ruokailut ja välipalat, verensokerin riittävästä tasosta huolehtiminen etenkin yöunen aikaan sekä verensokerin tarkkailu elimistöä kuormittavissa tilanteissa on erittäin tärkeää.

Russell-Silverin oireyhtymässä monella on oireita ruoansulatuskanavassa esimerkiksi refluksin eli mahanesteen takaisinvirtauksen vuoksi.

Syy ja perinnöllisyys

Tarkka geneettinen syy Russell-Silverin oireyhtymälle pystytään tunnistamaan noin 60%:lla henkilöistä, joille on asetettu Russell-Silverin oireyhtymän diagnoosi. Huomionarvoista siis on, että jopa kolmella tai neljällä henkilöstä kymmenestä (30 – 40 %), jolla on Russell-Siverin oireyhtymä, oireyhtymän aiheuttava geneettinen eli perimään liittyvää syy jää tuntemattomaksi.

Yleisin Russell-Silverin oireyhtymään johtava syy on metylaatiohäiriö kromosomialueella 11p15, jota nähdään noin 40 – 60%:lla. Kyseisellä kromosomialueella on geenejä, joiden ilmeneminen määräytyy sen mukaan kummalta vanhemmalta, isältä vai äidiltä, ne ovat perityt. Näiden geenien luentaa säätelee metylaatio, jossa solunsisäiset entsyymit lisäävät metyyliryhmiä DNA:n sekvenssin ulkopuoliseen rakenteeseen. Ilmiötä kutsutaan geneettiseksi leimautumiseksi. Russel-Silverin oireyhtymässä tiettyjen, isältä tai äidiltä perittyjen, geenien metylaatio on poikkeava, joka johtaa geenien virheellisen toiminnan kautta jo sikiökauden aikana tapahtuvaan kasvuhäiriöön.

Noin 5 – 10%:lla syy Russell-Silverin oireyhtymään on uniparentaalinen disomia kromosomissa 7. Uniparentaalinen disomia tarkoittaa sitä, että molemmat kromosomit on peritty samalta vanhemmalta sen sijaan, että toinen olisi peritty äidiltä ja toinen isältä. Jos molemmat kromosomit numero 7 onkin poikkeavasti peritty äidiltä, lapsella on Russell-Silverin oireyhtymä. Tämä johtuu siitä, että kromosomissa 7 sijaitsee leimautuvia geenejä, joiden oikea toiminta vaatii, että toinen kromosomi on peritty äidiltä ja toinen isältä.

Sekä geneettisestä leimautumisesta että uniparentaalisesta disomiasta voi halutessaan lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta kappaleesta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Tunnetuimmat epätavalliset periytymistavat: ”Mitä on geneettinen leimautuminen?” ja ”Mitä on uniparentaalisnen disomia, UPD?”

Alueilla 11p15 ja kromosomissa 7 sijaitsevien leimautuvien geenien toiminta voi myös häiriintyä mikrodeleetion eli geneettisen materiaalin pienen häviämän, mikroduplikaation eli geneettisen materiaalin pienen kahdentuman, kromosomimateriaalin uudelleen järjestäytymisen tai yksittäisen geenimutaation johdosta, jolloin seurauksena on myös Russell-Silverin oireyhtymä. Nämä syyt Russell-Silverin oireyhtymälle ovat harvinaisempia, mutta niiden tunnistaminen voi olla tärkeätä, koska nämä muutokset voivat johtaa oireyhtymän periytymiseen vanhemmalta lapselle. Joillakin henkilöillä on todettu metylaatiohäiriö samanaikaisesti useammalla kromosomialueella.

Useimmiten perheessä on vain yksi Russell-Silverin oireyhtymää sairastava henkilö, ja hänen kohdallaan oireyhtymään johtava geenimuutos on syntynyt uutena muutoksena, niin kutsuttuna de novo-mutaationa. Tässä tilanteessa riski, että perheeseen syntyisi toinen samaa oireyhtymää sairastava lapsi on pieni. Myös todennäköisyys, että sairaan henkilön omille lapsille syntyisi Russell-Silverin oireyhtymää sairastava lapsi on tällöin pieni. Sen sijaan niissä harvinaisemmissa perheissä, joissa Russell-Silverin oireyhtymä johtuu yksittäisen geenin mutaatiosta, kromosomimateriaalin uudelleenjärjestäytymisestä, mikrodeleetiosta tai mikroduplikaatiosta, uusiutumisriski on korkeampi ja riippuvainen geenimutaation luonteesta.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Diagnoosi

Russell-Silverin oireyhtymän diagnoosi tehdään oireiden perusteella. Vuoden 2017 kansainvälisten diagnoosikriteerien (Natchine-Harbisonin kriteeristön) mukaan Russell-Silverin oireyhtymästä on kysymys, mikäli neljä seuraavista kuudesta kriteeristä täyttyvät:

• Pieni syntymäpaino tai
• Syntymänjälkeinen pienikokoisuus
• Suhteessa isompi päänympärys syntyessä
• Ulkoneva otsa lapsuusiässä
• Vartalon asymmetria
• Syömisongelmia tai matala BMI (painoindeksi)

Näistä kriteereistä suhteellisen iso pää ja ulkoneva otsa ovat ne, jotka parhaiten kuvaavat Russell-Silverin oireyhtymää. Diagnoosin asettamista tukevat myös pieni lihasmassa, hampaiden ahtaus, pienileukaisuus, alaspäin suuntautuneet suupielet ja pikkusormien käyryys. Perimäntutkimukset, joissa löytyy tyypillinen Russel-Silverin oireyhtymää aiheuttava geneettinen muutos, tuo lisävarmuutta oireyhtymädiagnoosin asettamiseen.

On kuitenkin huomioitava, ettei negatiivinen tulos voi täysin poissulkea oireyhtymän mahdollisuutta, koska osalla Russell-Siverin oireyhtymän geneettinen syy jää tuntemattomaksi (30- 40 %ssa tapauksista). Etenkin näissä tapauksissa erotusdiagnoosi on tehtävä mm. 3M-oireyhtymään, Mulibrey Nanismiin ja SHORT oireyhtymään. Jos nämä oireyhtymät pystytään poissulkemaan, ja henkilöllä täyttyy Natchine-Harbisonin kriteeristön mukaan neljä oiretta kuudesta, joista kaksi käsittää vastasyntyneen makrokefalian ja ulkonevan otsan (1-3 vuoden iässä), voidaan Russell-Silverin oireyhtymä diagnoosi asettaa.

Hoito

Russell-Silverin oireyhtymässä on tärkeää huolehtia monipuolisesta ravinnosta ja sen riittävästä kaloripitoisuudesta sekä estää hypoglykemia eli liiallinen verensokerin lasku.

Kasvuhäiriön hoitoon käytetään kasvuhormonihoitoa, jonka hoitotulokset ovat Russell-Silverin oireyhtymässä verrattavissa muiden pienikokoisina syntyneiden lasten hoitotuloksiin. Aikuispituus kasvuhormonihoidon jälkeen on ollut noin -2 –2.5 SD.

Varhaisvaiheen motoriikan kehitystä voidaan tukea fysioterapian keinoin, varsinkin jos lapsi on lihaksiltaan heikko ja pään kannattelu on sen suhteellisen suuren koon vuoksi vaikeata.

Hammasongelmat vaativat usein oikomishoitoa ja mahdollisesti myös leukakirurgisia hoitoja. Piilokivesleikkaus ja muut mahdolliset leikkaushoidon tarpeet arvioidaan yksilöllisesti.

Yleisyys

Russell-Silverin oireyhtymän tarkka esiintyvyys ei ole tiedossa; kirjallisuudessa esiintyvyysluvut ovat vaihdelleet 1-50/100 000. Suomessa syntyy noin 1 lapsi vuodessa, jolla todetaan Russell-Silverin oireyhtymä. Oireyhtymää esiintyy kaikkialla maailmalla, sekä naisilla että miehillä. Useimmiten henkilö, jolla on Russell-Silverin oireyhtymä, on perheensä ainut.

Ennuste

Eliniänodotus on Russell-Silverin oireyhtymässä tavanomainen. Aikuisiän ongelmat painottuvat pienestä koosta johtuviin käytännön ongelmiin.

Historia

Vuonna 1953 amerikkalainen lastenlääkäri Henry Silver kuvasi kaksi lasta, jotka olivat pienikokoisia ja joiden vartalolla esiintyi kokoepäsymmetriaa. Brittiläinen lastenlääkäri Alexander Russell kuvasi vuonna 1954 viisi pienikokoista lasta, joilla oli pieni leuka ja kolmiomaiset kasvot, lisäksi osalla potilailla oli vartalolla epäsymmetriaa kasvun suhteen. Heidän kuvaamiansa piirteet myöhemmin tunnistettiin samaksi oirekokonaisuudeksi, ja nimettiin Russell-Silverin oireyhtymäksi.

Huomioitavaa

Euroopassa oireyhtymästä käytetään useimmiten nimeä Silver-Russellin oireyhtymä ja Yhdysvalloissa Russell-Silverin oireyhtymä.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Suomalainen Facebook-ryhmä: Russell-Silver-oireyhtymä

Aiheesta muualla

A Global Alliance for Silver-Russell Syndrome

Lähteet

Socialstyrelsen: Silver-Russells syndrom

Orphanet: Silver-Russell syndrome

GeneReviews: Russell-Silver syndrome

A global Alliance for Silver-Russell Syndrome: More About Silver Russell Syndrome

Marczak-Halupka A, Kalina MA, Tanska A, Chrzanowska KH. Silver-Russell Syndrome – Part I: Clinical Characteristics and Genetic Background. Pediatr Endocrin Diab Metab 2014;21,3:101-106.

Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, O’Connell SM, Salem J, Bliek J, Canton APM, Chrzanowska KH, Davies JH, Dias RP, Dubern B, Elbracht M, Giabicani E, Grimberg A, Grønskov K, Hokken-Koelega ACS, Jorge AA, Kagami M, Linglart A, Maghnie M, Mohnike K, Monk D, Moore GE, Murray PG, Ogata T, Petit IO, Russo S, Said E, Toumba M, Tümer Z, Binder G, Eggermann T, Harbison MD, I. Temple K, Mackay DJG and Netchine I. Diagnosis and management of Silver–Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 2017 Feb;13(2):105-124. DOI: 10.1038/nrendo.2016.138

Smeets CCJ, Zandwijken GRJ, Renes JS, and Hokken-Koelega ACS. Long-Term Results of GH Treatment in Silver-Russell Syndrome (SRS): Do They Benefit the Same as Non-SRS Short-SGA? J Clin Endocrinol Metab, May 2016, 101(5):2105–2112. DOI: 10.1210/jc.2015-4273