Rubinstein-Taybin oireyhtymä

Perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen Harvinaiskeskus Norio 16.12.2024.

ORPHA: 783
OMIM: 180849
ICD-10: Q87.2
ICD-11: LD2F.1Y

Avainsanat: Rubinstein-Taybin oireyhtymä, CREBBP, EP300, leveät peukalot ja isovarpaat

Lyhyesti

Rubinstein-Taybin oireyhtymä on synnynnäinen oireyhtymä, johon liittyvät vaikeusasteeltaan vaihteleva älyllinen kehitysvammaisuus sekä tunnusomaiset kasvonpiirteet, ja leveät peukalot ja isovarpaat. Osalla on myös synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia, joista yleisimpiä ovat synnynnäiset sydänviat, sekä munuaisten, virtsateiden ja genitaalien rakennepoikkeavuudet. Rubinstein-Taybin oireyhtymä voidaan usein tunnistaa sille ominaisten ulkonäköpiirteiden perusteella, ja diagnoosi pystytään useimmiten varmistamaan myös geenitutkimuksella. Oireyhtymän aiheuttava geeni- tai kromosomimuutos löytyy joko CREBBP– tai EP300-geenin alueella, mutta 5–20 %:lla geenimuutosta ei pystytä toteamaan. Kysymyksessä on yleensä niin sanottu uusi geenimuutos, joten oireyhtymän uusiutumisriski samassa perheessä on erittäin pieni. Oireiden hoito, seuranta ja kuntoutus suunnitellaan ja toteutetaan moniammatillisesti.

Oireet ja löydökset

Raskaus ja imeväisikä

Äideillä esiintyy raskausmyrkytystä (pre-eclampsia) hieman tavallista useammin. Sikiö kasvaa ja kehittyy yleensä normaalisti. Mikäli oireyhtymään liittyy synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia, saatetaan ne havaita raskauden aikaisessa ultraäänitutkimuksessa.

Osalla vastasyntyneistä ei todeta mitään poikkeavaa, kun taas osalla huomio saatetaan kiinnittää erityisiin kasvonpiirteisiin ja leveisiin peukaloihin, varsinkin, jos lisäksi on todettu rakennepoikkeavuuksia. Myös päänympärys voi olla vastasyntyneenä keskimääräistä pienempi. Varhaislapsuudessa voi esiintyä hengitys- ja syömisvaikeuksia, toistuvia hengitystieinfektioita ja korvatulehduksia, hidasta painonkehitystä ja vaikeaa ummetusta.

Tunnusomaiset ulkonäköpiirteet

Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyvät tunnusomaiset kasvonpiirteet voivat olla havaittavissa heti vastasyntyneisyyskaudella, tai ne ilmenevät selvemmin vasta kasvun myötä. Näitä tunnusomaisia kasvonpiirteitä ovat silmien alaspäin vinot luomiraot, kyömymäinen nenä, ja sierainten välisen ihon ulottuminen tavanomaista alemmas. Suulaki on tyypillisesti korkea, kulmakarvat kaarevat ja kasvojen ilmettä kuvataan usein termillä ”virnistävä hymy”. Kasvonpiirteiden lisäksi Rubinstein-Taybin oireyhtymälle tunnusomaista on leveät ja tappimaiset peukalot ja isovarpaat. Peukalot saattavat myös olla keskinivelestään ulospäin taipuneet. Lapsilla esiintyy tavallista runsaampaa karvoitusta.

Synnynnäiset rakennepoikkeavuudet

Rubinstein-Taybin  oireyhtymään liittyvistä rakennepoikkeavuuksista yleisimpiä ovat synnynnäiset sydänviat sekä munuaisten, virtsateiden ja genitaalien rakenne­poikkeavuudet. Noin kolmasosalla todetaan synnynnäinen sydänvika, kuten keuhkovaltimoahtauma (pulmonaalistenoosi), hiippaläpän vuoto, tai pysyvä valtimotiehyt. Munuaisten ja virtsatiehyidenelinten rakennepoikkeavuuksista tavallisimpia ovat hypoplastiset eli kehityksessä pieneksi jääneet munuaiset ja virtsan takaisinvirtaus. Suurimmalla osalla pojista, joilla on Rubinstein-Taybin oireyhtymä, todetaan piilokivekset.

Harvinaisempia rakennepoikkeavuuksia ovat muun muassa aivojen ja selkäytimen rakennepoikkeavuudet sekä selkärangan nikamapoikkeavuudet.

Kasvu

Sikiöaikainen kasvu on usein normaali, mutta vastasyntyneisyyskauden jälkeen ilmenee yleensä kasvun selvä taittuminen. Pituuskasvu, painonkehitys ja päänympärysmitta jäävät iänmukaisesta. Murrosikä alkaa normaalisti, mutta siihen liittyvä kasvupyrähdys puuttuu tai jää vajaaksi. Keskimääräinen aikuispituus miehillä on 153 cm ja naisilla 147 cm. Murrosiässä alkava painonnousu on tavallista, ja monet ovat aikuisena ylipainoisia.

Kehitys

Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyy yleensä kokonaiskehityksen viivästymä ja älyllinen kehitysvammaisuus. Kävelemään opitaan keskimäärin 2,5 vuoden iässä, ja ensimmäiset sanat tulevat keskimäärin noin 2 vuoden iässä. Kielenkehityksen viivästymää esiintyy yli 90 %:lla, ja osalla on merkittäviä vaikeuksia viestiä sanallisesti. Älyllisen kehitysvammaisuuden vaikeusaste vaihtelee, mutta on tyypillisesti keskivaikea.

Käyttäytymisen osalta voi esiintyä keskittymisvaikeuksia, yliherkkyyttä äänille ja suurille ihmisjoukoille, impulsiivisuutta, yliaktiivisuutta, aggressiivisuutta ja itsensä vahingoittamista. Myös autistiset piirteet ovat yleisiä Rubinstein-Taybin  oireyhtymässä.

Silmät

Silmissä voi esiintyä karsastusta, synnynnäistä kaihia, taittovikoja, silmänpainetautia tai kolobooma eli silmän värikalvon puutosalue. Myös silmäluomien roikkumista (ptoosi), kyyneltiehyiden tukoksia ja sarveiskalvon poikkeavuuksia voi esiintyä.

Tuki- ja liikuntaelimistö ja iho

Rubinstein-Taybin oireyhtymälle on tyypillistä yliliikkuvat nivelet, polvilumpioiden sijoiltaanmenot, selkärangan ryhtivirheet, ja selkärangan nikamien poikkeavuudet. Ihossa voi esiintyä poikkeavaa arpikudoksen muodostusta (keloideja) sekä hyvälaatuisia ihokasvaimia (pilomatrikomia). Karvoitus on tavanomaista runsaampaa.

Hampaat

Hampaistossa voi esiintyä purentavikoja, kariesta, hampaiden puuttumista tai ylimääräisiä hampaita, maitohampaiden pysymistä ja pysyvissä ylähampaissa todettavia poikkeavuuksia. Alaleuka on yleensä pieni, ja purentavikojen lisäksi pieni alaleuka lisää riskiä sairastua uniapneaan.

Kasvainriski

Rubinstein-Taybin oireyhtymään ei liity lapsuusiässä tai nuorena aikuisena lisääntynyttä syöpäriskiä eikä erityistä seurantaa tarvita. Vanhempien henkilöiden tilanteesta ei ole tietoa.

Infektiotaudit

Rubinstein-Taybin oireyhtymässä ei ilmene toistuvia infektioita varhaislapsuutta lukuun ottamatta. Rokotukset voidaan antaa normaaliin tapaan.

Syy ja perinnöllisyys

Tunnetaan kaksi geenimuutosta, jotka aiheuttavat Rubinstein-Taybin oireyhtymää. Tavallisimmin geenimuutos todetaan CREBBP-nimisen geenin alueella. Useimmiten kyseessä on geenimuutos, mutta osalla todetaan kromosomipoikkeavuus, joka poistaa kyseisen geenialueen tai häiritsee sen toimintaa. Pienellä osalla, todetaan oireyhtymää aiheuttava geenivariantti EP300-geenissä. Noin 5–20 %:lla oireyhtymän syy jää epäselväksi. CREBBP– ja EP300-geenit ovat toiminnaltaan ja rakenteeltaan samankaltaisia, ja molemmat osallistuvat laajasti muiden geenien toiminnan säätelyyn.

Rubinstein-Taybin oireyhtymän periytymistapa on dominantti eli vallitseva, mikä tarkoittaa sitä, että geenimuutos jo geeniparin toisessa vastingeenissä aiheuttaa sairauden. Henkilö, jolla on Rubinstein-Taybin oireyhtymä, on siis perimässään yksi oireyhtymää aiheuttava geenivariantti ja yksi toimiva geenikopio, esimerkiksi CREBBP– tai EP300-geenistä.

Lähes kaikki kirjallisuudessa kuvatut Rubinstein-Taybin oireyhtymätapaukset ovat olleet perheissään ja suvuissaan ainoita. Oireyhtymän aiheuttava geenimuutos (tai kromosomipoikkeavuus) onkin lähes aina syntynyt uutena eli niin sanottuna de novo –muutoksena. Tämä tarkoittaa sitä, että lapsi ei ole perinyt oireyhtymää aiheuttavaa perimänmuutosta kummaltakaan vanhemmaltaan, vaan se on syntynyt joko siittiössä tai munasolussa, josta lapsi on saanut alkunsa. Kun vanhemmat ovat oireyhtymän suhteen terveitä, on uusiutumisriski samassa perheessä erittäin pieni, alle 1 %. Tämän vuoksi sikiödiagnostiikkaa tehdään vain harvoin, ja siitä olisi hyvä keskustella perinnöllisyyslääkärin kanssa jo ennen raskauden alkamista.

Kirjallisuudessa on kuvattu muutamia tapauksia, joissa henkilö, jolla on Rubinstein-Taybin oireyhtymä, on saanut lapsen. Kun henkilöllä itsellään on Rubinstein-Taybin oireyhtymä, on hänen jokaisella lapsellaan 50 % riski periä oireyhtymän aiheuttava perimänmuutos vanhemmaltaan. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Rubinstein-Taybin oireyhtymä on harvinainen sairaus, ja sen yleisyydeksi on arvioitu noin 1:100 000 – 1:125 000 vastasyntynyttä. Oireyhtymä on yhtä yleinen tytöillä ja pojilla. Suomessa syntyy arviolta joka toinen vuosi yksi lapsi, jolla on Rubinstein-Taybin oireyhtymä.

Diagnoosi ja hoito

Rubinstein-Taybin oireyhtymän epäily perustuu tunnusomaisiin ulkonäköpiirteisiin sekä kehitysviivästymän ja mahdollisten muiden löydösten toteamiseen. Oireyhtymän asiantuntijat ovat hiljattain luoneet pisteytysjärjestelmän, jonka avulla diagnoosin todennäköisyyttä voidaan arvioida (Lacombe D ja ryhmä muita kirjoittajia 2024, ks. lähdeluettelo). Tämä on tärkeää erityisesti silloin, kun geenitutkimuksessa ei ole löytynyt oireyhtymää selittävää geenimuutosta. Kun lapsella epäillään nimenomaan tätä oireyhtymää, voidaan tutkia CREBBP- ja EP300-geenit. Tavallisemmin kuitenkin tehdään jokin niin sanottu geenipaneelitutkimus, jossa samanaikaisesti tutkitaan jopa satoja samantyyppisiä oireyhtymiä aiheuttavia geenejä. Erityisesti silloin, kun oireyhtymää ei etukäteen osata epäillä, voidaan tutkia kaikki ihmisen tunnetut geenit eli niin sanottu eksomitutkimus. Lisäksi oireyhtymälapsilta yleensä tutkitaan koromosomipoikkeavuuksia havaitseva molekyylikaryotyyppitutkimus. Näillä eri lähestymistavoilla oireyhtymän aiheuttava perimän muutos yleensä selviää

Rubinstein-Taybin oireyhtymään ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Kulloinkin tarvittava hoito, seuranta ja kuntoutus suunnitellaan yksilöllisesti ja moniammatillisesti, yleensä joko lastentautien tai lastenneurologian yksikössä.

Kun lapsella on todettu Rubinstein-Taybin oireyhtymä, järjestetään alkuvaiheessa yleensä näkö- ja kuulontutkimus, sydämen ja munuaisten ultraäänitutkimus, lastenortopedin ja hammaslääkärin arvio, ja lisäksi koko perhe ohjataan perinnöllisyysneuvontaan. Kukin asiantuntija arvioi omaan alaansa liittyvän hoidon ja seurannan tarpeen. Myös kasvun ja kehityksen tilanne arvioidaan, ja niitä seurataan säännöllisesti lastenlääkärin ja/tai lastenneurologin toimesta.

Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyvät synnynnäiset rakennepoikkeavuudet hoidetaan kuten muutkin rakennepoikkeavuudet, esimerkiksi leikkauksella. Myös silmäsairaudet, hampaistoon liittyvät ongelmat sekä kuulonalenema hoidetaan tavalliseen tapaan. Oireyhtymälle tavalliset oheissairaudet, kuten ummetus, syömisvaikeudet, refluksi, infektiot ja uniapnea pyritään tunnistamaan aikaisin ja hoitamaan aktiivisesti.

Oireyhtymää hoidetaan moniammatillisesti. Kehitystä voidaan tukea esimerkiksi puhe-, toiminta- ja fysioterapian keinoin. Kehitystä seurataan säännöllisesti, ja ennen kouluikää tehdään psykologin arvio kehitystason ja tukitoimien tarpeen arvioimiseksi. Päiväkodissa ja koulussa voidaan tarvita tehostettua tai erityistä tukea. Käytösongelmien hoidossa voidaan tarvittaessa käyttää lääkitystä.

Ennuste

Eloonjäämisennuste on yleensä hyvä, ja yli 90 % selviää aikuisikään. Lapsuudessa ennusteeseen vaikuttavat ensisijaisesti mahdollinen synnynnäinen sydänvika ja muut merkittävät rakennepoikkeavuudet, kuten keskushermoston rakennepoikkeavuudet.

Aikuisiällä Rubinstein-Taybin oireyhtymään on kuvattu liittyvän paljon sairastavuutta, kuten merkittävää ylipainoa ja siihen liittyviä ongelmia sekä käytöshäiriöiden pahenemista. Ruuansulatusvaikeudet ja uniongelmat ovat yleisiä. Myös opittujen taitojen menetystä aikuisiällä on kuvattu osalla henkilöistä, joilla on Rubinstein-Taybin oireyhtymä.

Historiaa

Rubinstein-Taybin oireyhtymä on saanut nimensä Jack Herbert Rubinsteinin ja Hooshang Taybin mukaan. Vuonna 1963 he kuvasivat oireyhtymän, johon liittyi älyllinen kehitysvammaisuus, leveät peukalot ja isovarpaat sekä erityiset kasvonpiirteet. Ensimmäiset viitteet oireyhtymän geneettisestä syystä saatiin 1990-luvun alussa. Tuolloin useat eri tutkimusryhmät raportoivat osalla Rubinstein-Taybin oireyhtymään sairastuneista poikkeavuuksia kromosomialueella 16p13.3. Muutamaa vuotta myöhemmin osoitettiin, että nämä kromosomipoikkeavuudet osuvat CREBBP-nimisen geenin alueelle ja johtavat kyseisen geenin toimimattomuuteen. Samassa yhteydessä osalla todettiin kromosomipoikkeavuuksien sijasta geenivirheitä CREBBP-geenin alueella. Vuonna 2005 tunnistettiin toinenkin Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyvä geeni, EP300.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Suomalaisilla perheillä on oma Facebook-ryhmä: Rubinstein-Taybi syndroma (RTS) Suomi

Lähteet

Orphanet: Rubinstein-Taybi syndrome

Socialstyrelsen: Rubinstein-Taybis syndrom

GeneReviews: Rubinstein-Taybi syndrome

OMIM: Rubinstein-Taybi syndrome

Lacombe, D., Bloch-Zupan, A., Bredrup, C., Cooper, E. B., Houge, S. D., García-Miñaúr, S., Kayserili, H., Larizza, L., Lopez Gonzalez, V., Menke, L. A., Milani, D., Saettini, F., Stevens, C. A., Tooke, L., Van der Zee, J. A., Van Genderen, M. M., Van-Gils, J., Waite, J., Adrien, J. L., Bartsch, O., … Hennekam, R. C. (2024). Diagnosis and management in Rubinstein-Taybi syndrome: first international consensus statement. Journal of medical genetics, 61(6), 503–519. DOI: 10.1136/jmg-2023-109438.

Alkuperäinen tekstin on kirjoittanut lastenneurologi Teija Salokorpi 23.10.2008, Sen jälkeen tekstin on päivittänyt silloisen Norio-keskuksen sivuille erikoistuva perinnöllisyyslääkäri Silva Saarinen 27.12.2016.