Rubinstein-Taybin oireyhtymä

Lastenneurologi Teija Salokorpi 23.10.2008, päivitetty 27.12.2016, erikoistuva perinnöllisyyslääkäri Silva Saarinen, Norio-keskus.

OMIM: 180849
ORPHA: 783

Avainsanat: Rubinstein-Taybin oireyhtymä, CREBBP, EP300, leveät peukalot ja isovarpaat

Lyhyesti

Rubinstein-Taybin oireyhtymä on synnynnäinen oireyhtymä, johon liittyvät tunnusomaiset kasvonpiirteet, leveät peukalot ja isovarpaat sekä älyllinen kehitysvammaisuus, jonka vaikeusaste vaihtelee. Osalla voidaan todeta myös synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia, joista yleisimpiä ovat synnynnäiset sydänviat, sekä munuaisten, virtsateiden ja genitaalien rakennepoikkeavuudet. Rubinstein-Taybin oireyhtymä voidaan yleensä tunnistaa sille ominaisten ulkonäköpiirteiden perusteella, ja nykyään diagnoosi pyritään varmistamaan myös geenitutkimuksella. Noin 60-70%:lla voidaan todeta oireyhtymän aiheuttava geenivirhe tai kromosomipoikkeavuus CREBBP– tai EP300-geenin alueella, kun taas noin kolmasosan kohdalla oireyhtymän syy jää epäselväksi. Rubinstein-Taybin oireyhtymän aiheuttava geenivirhe tai kromosomipoikkeavuus on yleensä syntynyt ns. uutena mutaationa, joten oireyhtymän uusiutumisriski samassa perheessä on erittäin pieni. Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyvien oireiden hoito, seuranta ja kuntoutus suunnitellaan ja toteutetaan moniammatillisesti. Parantavaa hoitoa ei ole.

Historiaa

Rubinstein-Taybin oireyhtymä on saanut nimensä Jack Herbert Rubinsteinin ja Hooshang Taybin mukaan. Vuonna 1963 he kuvasivat oireyhtymän, johon liittyi älyllinen kehitysvammaisuus, leveät peukalot ja isovarpaat sekä erityiset kasvonpiirteet. Ensimmäiset viitteet oireyhtymän geneettisestä syystä saatiin 1990-luvun alussa. Tuolloin useat eri tutkimusryhmät raportoivat osalla Rubinstein-Taybin oireyhtymään sairastuneista poikkeavuuksia kromosomialueella 16p13.3. Muutamaa vuotta myöhemmin osoitettiin, että nämä kromosomipoikkeavuudet osuvat CREBBP-nimisen geenin alueelle ja johtavat kyseisen geenin toimimattomuuteen. Samassa yhteydessä osalla todettiin kromosomipoikkeavuuksien sijasta geenivirheitä CREBBP-geenin alueella. Vuonna 2005 tunnistettiin toinenkin Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyvä geeni, EP300.

Tavallisimmat oireet ja löydökset

Raskaus ja imeväisikä

Raskauden aikana ei yleensä todeta poikkeavaa, vaan sikiö kasvaa ja kehittyy normaalisti. Mikäli oireyhtymään liittyy synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia, saatetaan ne havaita raskauden aikana tehtävässä ultraäänitutkimuksessa. Tarkkaan diagnoosiin ei raskauden aikana kuitenkaan yleensä päästä. Osalla vastasyntyneistä ei todeta mitään poikkeavaa, kun taas osan kohdalla saatetaan kiinnittää huomiota erityisiin kasvonpiirteisiin ja leveisiin peukaloihin, varsinkin, jos lisäksi on todettu rakennepoikkeavuuksia. Myös päänympärys voi olla vastasyntyneenä keskimääräistä pienempi. Varhaislapsuudessa voi esiintyä hengitys- ja syömisvaikeuksia, toistuvia hengitystieinfektoita ja korvatulehduksia, hidasta painonkehitystä ja vaikeaa ummetusta.

Tunnusomaiset ulkonäköpiirteet

Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyvät tunnusomaiset kasvonpiirteet voivat olla havaittavissa heti vastasyntyneisyyskaudella, tai ne voivat tulla selvemmin esiin vasta kasvun myötä. Näitä tunnusomaisia kasvonpiirteitä ovat silmien alaspäin vinot luomiraot, kyömymäinen nenä, ja sierainten välisen ihon ulottuminen tavanomaista alemmas. Suulaki on tyypillisesti korkea, kulmakarvat kaarevat ja kasvojen ilmettä kuvataan usein termillä ”virnistävä hymy”. Kasvonpiirteiden lisäksi Rubinstein-Taybin oireyhtymälle tunnusomaista on leveät ja tappimaiset peukalot ja isovarpaat.

Synnynnäiset rakennepoikkeavuudet

Rubinstein-Taybin  oireyhtymään liittyvistä rakennepoikkeavuuksista yleisimpiä ovat synnynnäiset sydänviat sekä munuaisten, virtsateiden ja genitaalien rakenne­poikkeavuudet. Noin kolmasosalla todetaan synnynnäinen sydänvika, kuten keuhkovaltimoahtauma (pulmonaalistenoosi), hiippaläpän vuoto, tai pysyvä valtimotiehyt. Munuaisten ja virtsatiehyidenelinten rakennepoikkeavuuksista tavallisimpia ovat hypoplastiset eli kehityksessä pieneksi jääneet munuaiset ja virtsan takaisinvirtaus. Suurimmalla osalla Rubinstein-Taybin oireyhtymään sairastuneista pojista todetaan piilokivekset.

Harvinaisempia rakennepoikkeavuuksia ovat muun muassa aivojen ja selkäytimen rakennepoikkeavuudet sekä selkärangan nikamapoikkeavuudet.

Kasvu

Sikiöaikainen kasvu on usein normaali, mutta vastasyntyneisyyskauden jälkeen ilmenee yleensä kasvun selvä taittuminen. Pituuskasvu, painonkehitys ja päänympärysmitta jäävät iänmukaisesta. Murrosikä alkaa normaalisti, mutta siihen liittyvä kasvupyrähdys puuttuu tai jää vajaaksi. Keskimääräinen aikuispituus miehillä on 153 cm ja naisilla 147 cm. Murrosiässä alkava painonnousu on tavallista, ja monet ovat aikuisena ylipainoisia.

Kehitys

Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyy yleensä kokonaiskehityksen viivästymä ja älyllinen kehitysvammaisuus. Kävelemään opitaan keskimäärin 2,5 vuoden iässä, ja ensimmäiset sanat tulevat keskimäärin noin 2 vuoden iässä. Kielenkehityksen viivästymää esiintyy yli 90%:lla, ja osalla on merkittäviä vaikeuksia viestiä sanallisesti. Älyllisen kehitysvammaisuuden vaikeusaste vaihtelee, mutta on tyypillisesti keskivaikea.

Käyttäytymisen osalta voi esiintyä keskittymisvaikeuksia, yliherkkyyttä äänille ja suurille ihmisjoukoille, impulsiivisuutta, yliaktiivisuutta, aggressiivisuutta ja itsensä vahingoittamista. Myös autistiset piirteet ovat yleisiä Rubinstein-Taybin  oireyhtymässä.

Silmät

Silmissä voi esiintyä karsastusta, synnynnäistä kaihia, taittovikoja, silmänpainetautia tai kolobooma eli silmän värikalvon puutosalue. Myös silmäluomien roikkumista (ptoosi), kyyneltiehyiden tukoksia ja sarveiskalvon poikkeavuuksia voi esiintyä.

Tuki- ja liikuntaelimistö ja iho

Rubinstein-Taybin oireyhtymälle on tyypillistä yliliikkuvat nivelet, polvilumpioiden sijoiltaanmenot, selkärangan ryhtivirheet, ja selkärangan nikamien poikkeavuudet. Ihossa voi esiintyä poikkeavaa arpikudoksen muodostusta.

Hampaat

Hampaistossa voi esiintyä purentavikoja, kariesta, hampaiden puuttumista tai ylimääräisiä hampaita, maitohampaiden pysymistä ja pysyvissä ylähampaissa todettavia poikkeavuuksia. Alaleuka on yleensä pieni, ja purentavikojen lisäksi pieni alaleuka lisää riskiä sairastua uniapneaan.

Kasvainriski

Rubinstein-Taybin oireyhtymään on kuvattu liittyvän hieman kohonnut riski sairastua hyvän- ja pahanlaatuisiin kasvaimiin. Riskin on arvioitu olevan noin 5 %:n luokkaa.

Yleisyys

Rubinstein-Taybin oireyhtymä on harvinainen sairaus, ja sen yleisyydeksi on arvioitu noin 1:100 000 – 1:125 000 vastasyntynyttä. Oireyhtymä on yhtä yleinen tytöillä ja pojilla. Suomessa syntyy arviolta joka toinen vuosi yksi lapsi, jolla on Rubinstein-Taybin oireyhtymä.

Mistä Rubinstein-Taybin oireyhtymä johtuu

Nykyään tunnetaan kaksi geeniä, joiden poikkeavuudet aiheuttavat Rubinstein-Taybin oireyhtymää. Noin 40-50%:lla  voidaan todeta geenivirhe CREBBP-nimisen geenin alueella, ja noin 10 %:lla todetaan kyseisen geenin alueelle osuva kromosomipoikkeavuus. Pienellä osalla, noin 3-8%:lla, todetaan geenivirhe EP300-geenin alueella. Noin 30%:lla oireyhtymän syy jää epäselväksi.

CREBBP– ja EP300-geenit ovat toiminnaltaan ja rakenteeltaan samankaltaisia, ja molemmat osallistuvat laajasti muiden geenien toiminnan säätelyyn.

Diagnostiikka

Rubinstein-Taybin oireyhtymän diagnoosi perustuu tunnusomaisiin ulkonäköpiirteisiin sekä kehitysviivästymän ja mahdollisten muiden löydösten toteamiseen. Diagnoosi pyritään yleensä varmistamaan geenitutkimuksella, mutta aina sairauden aiheuttavaa geenivirhettä tai kromosomipoikkeavuutta ei voida osoittaa.

Hoito ja seuranta

Rubinstein-Taybin oireyhtymään ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Kulloinkin tarvittava hoito, seuranta ja kuntoutus suunnitellaan yksilöllisesti ja moniammatillisesti, yleensä joko lastentautien tai lastenneurologian yksikössä. Kun lapsella on todettu Rubinstein-Taybin oireyhtymä, järjestetään alkuvaiheessa yleensä silmälääkärin tutkimus, kuulontutkimus, sydämen ja munuaisten ultraäänitutkimus, lastenortopedin arvio sekä hammaslääkärin arvio, ja lisäksi koko perhe ohjataan perinnöllisyysneuvontaan. Kukin asiantuntija arvioi omaan alaansa liittyvän hoidon ja seurannan tarpeen. Myös kasvun ja kehityksen tilanne arvioidaan, ja niitä seurataan säännöllisesti lastenlääkärin ja/tai lastenneurologin toimesta.

Rubinstein-Taybin oireyhtymään liittyvät synnynnäiset rakennepoikkeavuudet hoidetaan kuten muutkin rakennepoikkeavuudet, esimerkiksi leikkauksella. Myös silmäsairaudet, hampaistoon liittyvät ongelmat sekä kuulonalenema hoidetaan tavalliseen tapaan. Oireyhtymälle tavalliset oheissairaudet, kuten ummetus, syömisvaikeudet, refluksi, infektiot ja uniapnea pyritään tunnistamaan aikaisin ja hoitamaan aktiivisesti.

Kaikille oireyhtymään sairastuneille laadistaan kuntoutussuunnitelma moniammatillisen työryhmän toimesta. Kehitystä voidaan tukea esimerkiksi puhe-, toiminta- ja fysioterapian keinoin. Kehitystä seurataan säännöllisesti, ja ennen kouluikää tehdään psykologin arvio kehitystason ja tukitoimien tarpeen arvioimiseksi. Päiväkodissa ja koulussa voidaan tarvita tehostettua tai erityistä tukea. Käytösongelmien hoidossa voidaan tarvittaessa käyttää lääkitystä.

Ennuste

Eloonjäämisennuste on yleensä hyvä, ja yli 90% selviää aikuisikään. Lapsuudessa ennusteeseen vaikuttavat ensisijaisesti mahdollinen synnynnäinen sydänvika ja muut merkittävät rakennepoikkeavuudet, kuten keskushermoston rakennepoikkeavuudet.

Aikuisiällä Rubinstein-Taybin oireyhtymään on kuvattu liittyvän paljon sairastavuutta, kuten merkittävää ylipainoa ja siihen liittyviä ongelmia, kohonnut riski sairastua hyvän- ja pahalaatuisiin kasvaimiin, sekä käytöshäiriöiden pahenemista. Myös opittujen taitojen menetystä aikuisiällä on kuvattu osalla oireyhtymään sairastuneista.

Perinnöllisyys

Rubinstein-Taybin oireyhtymän periytymistapa on vallitseva, mikä tarkoittaa sitä, että geenivirhe jo geeniparin toisessa vastingeenissä aiheuttaa sairauden. Oireyhtymäään sairastavalla henkilöllä on siis yksi virheellinen ja yksi toimiva geenikopio oireyhtymään liittyvästä geenistä, esimerkiksi CREBBP– tai EP300-geenistä.

Lähes kaikki kirjallisuudessa kuvatut Rubinstein-Taybin oireyhtymä -henkilöt ovat olleet perheissään ja suvuissaan ainoita tapauksia. Oireyhtymän aiheuttava geenivirhe (tai kromosomipoikkeavuus) onkin lähes aina syntynyt uutena eli ns. de novo –geenivirheenä. Tämä tarkoittaa sitä, että lapsi ei ole perinyt geenivirhettä kummaltakaan vanhemmaltaan, vaan geenivirhe on syntynyt joko siittiössä tai munasolussa, josta lapsi on saanut alkunsa. Kun vanhemmat ovat oireyhtymän suhteen terveitä, on uusiutumisriski samassa perheessä erittäin pieni, alle 1%.

Kirjallisuudessa on kuvattu muutamia tapauksia, joissa Rubinstein-Taybin oireyhtymää sairastava on itse perustanut perheen. Kun henkilöllä itsellään on Rubinstein-Taybin oireyhtymä, on hänen jokaisella lapsellaan 50% riski periä oireyhtymän aiheuttava geenivirhe.

Sikiödiagnostiikka

Kun lapsella on todettu perinnöllinen sairaus, ja sairauden taustalla oleva geenivirhe tai kromosomipoikkeavuus on tunnistettu, voidaan vanhempien niin halutessa heidän mahdollisissa seuraavissa raskauksissaan harkita sikiödiagnostiikkaa. Sikiödiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että raskauden aikana voidaan tehdä sikiötä edustava geenitutkimus raskausviikon 11 jälkeen otettavasta istukkanäytteestä tai raskausviikon 15 jälkeen otettavasta lapsivesinäytteestä. Näytteenottoon liittyy 0,5-1 % riski keskenmenolle.

Rubinstein-Taybin oireyhtymän uusiutumisriski samassa perheessä on yleensä hyvin pieni, alle 1%. Tämän vuoksi sikiödiagnostiikkaa tehdään vain harvoin, ja siitä tulisi keskustella perinnöllisyyslääkärin kanssa jo ennen raskauden alkamista.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Rubinstein-Taybin oireyhtymä Suomessa

Suomessa syntyy Rubinstein-Taybin oireyhtymää sairastuva lapsi arviolta joka toinen vuosi. Sairauden diagnostiikka, hoito ja seuranta toteutetaan moniammatillisesti. Asuinkunnasta riippuen hoidosta ja seurannasta vastaa yleensä yliopisto- tai keskussairaalan lastenneurologian tai lastentautien yksikkö, tai kehitysvammahuolto.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Suomalaisilla perheillä on oma Facebook-ryhmä: Rubinstein-Taybi syndroma (RTS) Suomi

www.rubinstein-taybi.org

Lähteet

Orphanet: Rubinstein-Taybi

Socialstyrelsen: Rubinstein-Taybis syndrom

GeneReviews: Rubinstein-Taybi syndrome

OMIM: Rubinstein-Taybi syndrome