RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 19.11.2024

ORPHA: 659609
ICD-10: Q04.8
OMIM: 618577

Avainsanat: Neurodevelopmental disorder with structural brain anomalies and dysmorphic facies (NEDBAF)

Lyhyesti

RAC3-kytkeytynyt oireyhtymässä lapsi on usein hypotoninen eli hänellä on alentunut lihasjänteys. Yleensä lapsi kasvaa heikosti syömisvaikeuksiensa vuoksi. Hänellä on myös psykomotorinen kehitysviive, puheen tuottamisen vaikeuksia sekä keskivaikea tai vaikea kehitysvamma. Monilla todetaan ulkonäön erityispiirteitä. Tyypilliset aivojen rakennepoikkeavuudet ovat aivokurkiaisessa, aivokuorella ja pikkuaivoissa. Monilla oirekuvaan kuuluu tuki- ja liikuntaelimistön sekä käyttäytymisen erityispiirteitä, epilepsia, hengitystiepulmat sekä näköhäiriöt. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

RAC3-kytkeytyneen oireyhtymä on erittäin harvinainen hermoston kehityshäiriö. Tässä diagnoosikuvauksessa esitellyt tiedot perustuvat muutamiin kymmeniin lapsiin, joilta RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä on perimäntutkimusten avulla tunnistettu.

Kaikilla vastasyntyneillä todetaan hypotonia eli alentunut lihasjänteys. Se aiheuttaa usein syömisvaikeuksia, ja voi johtaa tavanomaista heikompaan kasvuun. Vauvan itkuääni voi olla vaimea.

Kasvojen erityispiirteinä havaitaan monilla korostunut otsa ja silmät, korkea hiusraja, kaarevat kulmakarvat, pitkät ripset, keskikasvojen hypoplasia eli vajaakehitys, leveä nenänselkä ja ylöspäin suuntautuneet silmäkulmat. Noin kolmella kymmenestä (30 %) kallon muoto poikkeaa jonkin verran tavanomaisesta. Nykytiedon valossa ajatellaan ettei kallon muoto johdu kranyosynostoosista eli kallon saumojen ennenaikaisesta luutumisesta. Mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys on suhteellisen harvinainen löydös. Se todetaan noin yhdellä kymmenestä (10 %).

Muita ulkonäköpiirteitä voivat olla skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma, pes planus eli jalkaterän matala jalkaholvi ja löysät nivelet.

Aivokuvantamisessa kaikilla on rakennemuutoksia aivokurkiaisessa ja aivokuoressa. Monilla niitä ilmenee myös aivokammioiden, aivorungon ja pikkuaivojen alueella. Aivokuoren muutoksille tyypillistä ovat aivojen harmaan aineen heterotopia eli virhesijainti sekä muutokset aivopoimujen muodostumisessa. Aivojen rakennepoikkeavuudet vaihtelevat yksilöllisesti.

Noin neljällä kymmenestä (40 %) on epilepsia. Ensimmäinen epilepsiakohtaus voi ilmetä ensimmäisten elinpäivien tai kuukausien aikana. Kohtaustyypit vaihtelevat yksilöllisesti. EEG:ssä eli aivosähkökäyrässä voi olla havaittavissa eri kohtausoireille tyypillisiä löydöksiä.

Keskivaikea tai vaikea kehitysviive on yleinen. Psykomotorisessa kehityksessä ei yleensä todeta jo opittujen taitojen taantumaa. Lapsen psykomotoriset taidot kehittyvät iän karttuessa hänen yksilölliselle tasolleen. Kehitysvamman aste on useimmiten keskivaikea tai vaikea.

Itsensä ilmaiseminen puheen keinoin voi olla vaikeaa, eivätkä kaikki opi puhumaan. Kommunikaatio- ja sosiaaliset vuorovaikutustaidot ovat myös tavanomaista heikommat.

Neljällä kymmenestä (40 %) todetaan dyspraksiaa, jolla tarkoitetaan aivoperäistä vaikeutta suorittaa tiettyjä liikkeitä tai liikesarjoja. Tämä ilmenee poikkeuksellisena kömpelyytenä. Myös spastisuus eli tavallista korkeampi lihasjäykkyys on mahdollinen. Sitä on todettu noin neljäsosalla (25 %) henkilöistä, joilla on RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä.

Lähes kolmasosalla (30 %) todetaan tiettyjä käyttäytymispiirteitä, kuten autismikirjon häiriö, aggressiivinen tai itseään vahingoittava käyttäytyminen sekä yliherkkyys. Stereotyyppistä eli pakonaimaista liikettä voi ilmetä mm. suun ja huulien seudulla.

RAC3-kytkeytynyt oireyhtymässä unihäiriöt ovat mahdollisia.

Neljäsosalla (25 %) todetaan näköpulmia. Niille tyypillistä ovat mm. nystagmus eli silmävärve, karsastus sekä haja- ja kaukotaitteisuus. RAC3-kytkeytyneessä oireyhtymässä visuospatiaalisen eli avaruudellisen hahmottamisen vaikeudet ovat yleisiä.

Lähes neljällä kymmenestä (40 %) ilmenee sukupuolielinten rakennepoikkeavuuksia, kuten genitaalialueen vajaakehitys, follikulaariset kystat tytöillä/naisilla sekä virtsan pidätyskyvyttömyys.

Keskivartalon lihavuus, aikaistunut murrosikä sekä lisäkilpirauhasen liikatoiminta voivat kieliä hormonitasapainon muutoksista, joita todetaan lähes viidesosalla (20 %).

Lähes kolmella kymmenestä (30 %) ilmenee hengitystieongelmia, kuten toistuvia hengitystieinfektioita sekä apnea- eli hengityskatkosjaksoja.

Syy ja perinnöllisyys

RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä johtuu RAC3-geenin mutaatiosta kromosomissa 17 (17q25.3). RAC3-geenistä tunnetaan useita erilaisia oireyhtymää aiheuttavia muutoksia eli variantteja. RAC3-proteiini on osa suurempaa säätelyproteiinien perhettä, joka osallistuu kehitysbiologisiin tehtäviin soluissa. RAC3-proteiinia valmistetaan etenkin keskushermostossa. Sen toiminta on tärkeä etenkin hermosolujen kyvylle vaeltaa tarkoituksen mukaisille paikoille aivoissa hermostonkehityksen aikana.

RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä noudattaa autosomissa dominoivaa eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että RAC3-geeniparin toisessa geenissä oleva oireyhtymää aiheuttava muutos riittää oireyhtymän kehittymiseksi. Vanhempi, jolla on perimässään oireyhtymää aiheuttava RAC3-geenin muutos, on 50 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla on RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi kuitenkin olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan.

Useimmiten RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä on seurausta uudesta geenimuutoksesta eli de novo-muutoksesta. Tällöin vanhempien perimäntutkimuksista ei löydy RAC3-geenin oireyhtymää aiheuttavaa geenivarianttia, vaan se on ainutlaatuinen lapsen perimässä. De novo-muutos syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-muutosten syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-muutosten toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa. Oireyhtymää aiheuttavat de novo-variantti voi periytyä jatkossa seuraavaan sukupolveen, mikäli henkilö, jolla on uusi geenimuutos perimässään, saa biologisia lapsia.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on RAC3-geenin muutos ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta Syventävää tietoa perimästä ja perinnöllisyydestä: 70 kysymystä ja vastausta: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus.
Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

RAC3-kytkeytyneen oireyhtymän yleisyydeksi on arvioitu alle yksi vastasyntynyt miljoonaa elävänä syntynyttä lasta kohden (<1 : 1 000 000). Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa lähes kaksikymmentä henkilöä, joilla tämä oireyhtymä on todettu. Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea.

Diagnoosi ja hoito

Kun pikkulapsella on kehityksen poikkeavuutta ja samanaikaisesti joitakin ulkonäön ja rakenteen erityispiirteitä, lähetetään lapsi yleensä diagnoosin selvittämistä varten erikoissairaanhoitoon. RAC3-kytkeytyneen oireyhtymän diagnoosia ei pysty oireiden perusteella päättelemään, jolloin diagnostiikkaan lähdetään jollain laajemmalla geenitestipaketilla tai -paneelilla tai tutkimalla eksomisekvensoinnilla kaikki perimän tunnetut geenit. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta. Toistaiseksi ei ole mahdollista arvioida millainen RAC3-geenin oireyhtymää aiheuttava variantti aiheuttaa vaikean ja mikä taas lievemmän oirekuvan.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen, selkiyttää ennustetta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä muilla perheessä tai lähisuvussa ja antaa tärkeää tietoa mahdollisen perhesuunnittelun tueksi. Nykytiedon valossa RAC-3 kytkeytyneen oireyhtymän taustalla on uusi (de novo) muutos, jolloin vanhemmat eivät ole kyseisen geenimuutoksen kantajia, ja sisaruksien riski sairastua on hyvin pieni, mikä on tärkeä tieto perhesuunnittelun kannalta.

RAC3-kytkeytynyt oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Hoito on oireiden mukaista ja suunnitellaan yksilöllisten tarpeiden mukaisesti. Mahdollisen epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Epilepsialääke on usein ollut riittävä toimi epilepsian hyvään hoitotasapainoon. Käytöshäiriöiden varhainen tunnistaminen ja kuntoutus tukee ja ylläpitää henkilön toimintakykyä. Arjen toistuva rakenne voi lieventää käyttäytymisongelmia lisäämällä turvallisuuden tunnetta ja mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Fysio-, puhe- ja toimintaterapia sekä oppimisen tukeminen on tärkeää. Perheen huomioiminen ja tuki ylläpitävät ja lisäävät perheen voimavaroja.

Ennuste

RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä on erittäin harvinainen, eikä siitä ole ehtinyt karttua elinkaaritietoa. Vanhin tunnettu henkilö, jolla on tämä oireyhtymä, on 30-vuotias. Nykytiedon valossa oirekuvaan ei kuulu henkeä uhkaavia komplikaatioita. Jos apneat ovat haastavia, ne voivat mahdollisesti lyhentää elinikää. Tästä mahdollisuudesta voi keskustella hoitavan lääkärin kanssa.

RAC3-geenin muutokset on yhdistetty useissa syöpätyypeissä huonoon ennusteeseen. Lääketieteellisessä kirjallisuudessahenkilöillä, joilla on RAC3-kytkeytynyt oireyhtymä, ei nykytiedon valossa ole kuitenkaan todettu syöpää.

Historia

Ensimmäinen lääketieteellinen julkaisu RAC3-geenimuutoksen aiheuttamasta oirekuvasta julkaistiin vuonna 2018.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Lähteet

Orphanet: Facial dysmorphism-global developmental delay-hypotonia-polymicrogyria syndrome

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neurodevelopmental disorder with structural brain anomalies and dysmorphic facies; NEDBAF

Scala, M., Nishikawa, M., Ito, H., Tabata, H., Khan, T., Accogli, A., … & Nagata, K. I. (2022). Variant-specific changes in RAC3 function disrupt corticogenesis in neurodevelopmental phenotypes. Brain, 145(9), 3308-3327.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 19.11.2024