Noonanin oireyhtymä

Perinnöllisyyslääkäri Kristiina Avela, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 5.1.2009, päivittänyt perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen 12.12.2018

ORPHA:648

Avainsanat: Noonanin oireyhtymä, Noonanin syndrooma, Noonan syndrome

Yleistä

Noonanin oireyhtymän tavallisia piirteitä ovat lievä lyhytkasvuisuus, synnynnäinen sydänvika, kasvojen ja kehon rakenteen tyypilliset piirteet, sekä mahdolliset oppimisen ongelmat. Kun tällaisia piirteitä esiintyy lapsella erilaisina yhdistelminä, saatetaan epäillä Noonanin oireyhtymää. Tällöin on tapana varmistaa epäily geenitutkimuksella. Monet Noonan-lapsista ja aikuisista ovat niin lieväoireisia, ettei tilannetta tunnisteta eikä diagnoosia tehdä. Oireyhtymä on perinnöllinen ja voi periytyä sukupolvesta toiseen, mutta moni henkilö on saanut oireyhtymänsä satunnaisen geenivirheen seurauksena ensimmäisenä suvussaan.

Oirekuva

Kasvu

Noonan-lapset syntyvät tavallisesti täysiaikaisina ja ovat pituudeltaan ja painoltaan normaalikokoisia. Pituuskasvu etenee kuitenkin tavallista hitaammin ja suurin osa kasvaa alimman eli -2 SD kasvukäyrän alapuolella murrosiän loppuun saakka. Aikuispituus on normaalivaihtelun alarajan tuntumassa, naisilla keskimäärin 151 cm ja miehillä 162,5 cm.

Sydänviat

Synnynnäisiä sydämen rakennevikoja esiintyy 50-80 %:lla. Poikkeava sydänfilmi eli EKG tavataan jopa 90 %:lla eikä siihen aina liity sydämen rakenteellisia poikkeamia. Keuhkovaltimoläpän ahtauma (20-50 %:lla) ja hypertrofinen kardiomyopatia, eli sydänlihaksen paksuuntuminen (20-30 %:lla) ovat tavallisimmat Noonan-lapsilla tavattavat sydänviat, mutta heillä on tavattu myös muiden sydänläppien vikoja, aortan ahtaumaa ja ja monimutkaisempia sydänvikoja kuten Fallotin tetralogiaa.

Ulkoiset piirteet

Noonan-henkilöillä on sinänsä vähäpätöisiä, mutta diagnostiikkaa tukevia ulkonäön poikkeavuuksia, jotka ovat parhaiten nähtävissä lapsuudessa, sillä iän myötä piirteiden havaittavuus vähenee. Tyypillisiä kasvonpiirteitä ovat leveä otsa, etäällä toisistaan sijaitsevat silmät, hieman alaspäin viistot luomiraot, yläluomien matala asento (ptoosi), korkea suulaki sekä matalalla sijaitsevat ja taaksepäin kääntyneet korvat. Lapset saattavat vaikuttaa tavallista ilmeettömämmiltä. Nuoruusiässä kasvojen muoto muuttuu kolmiomaiseksi, sillä otsa on suhteessa leveä ja leuka muodoltaan kapea ja terävähkö. Noonan-henkilöiden kaula voi olla lyhyt ja sen sivuilla voi olla molemminpuoliset ylimääräiset ihopoimut. Rintalasta on usein poikkeava muodoltaan, puhutaan joko kuopparinnasta (pectus excavatum) tai harjurinnasta (pectus carinatum).

Kehitys

Imeväisiässä monilla esiintyy syömisongelmia, koska imeminen on heikkoa ja lapset oksentelevat herkästi. Syömiseen liittyviä pulmat saattavat jatkua leikki-iässäkin. Liikunnan kehitys saattaa olla lievästi jäljessä, lähinnä johtuen lihasvelttoudesta (hypotonia) ja nivelten yliojentuvuudesta. Oppimisen ongelmia esiintyy tutkimusten mukaan jopa kolmasosalla lapsista, mutta useimmat kuitenkin pärjäävät tavallisessa koululuokassa, osa erityisopetuksen tuella. Usein kielellinen suoriutuminen on heikompaa kuin muu suoriutuminen, ja puheterapiaa saatetaan tarvita puheen viivästyessä. Joskus hidas puheen kehitys liittyy alentuneeseen kuuloon, minkä vuoksi kuulon tarkistaminen on tärkeää. Artikulaatiovirheet ovat tavallisia, mutta ne hoituvat hyvin puheterapialla.

Näkö

Jopa 95 %:lla on poikkeavuuksia silmissä. Niistä tavallisimpia ovat karsastus, taittoviat (likinäköisyys tai kaukonäköisyys) ja silmävärve.

Kuulo

Noonan-henkilöiden kuulokyvystä on julkaistu vain vähän tutkimuksia. Vuonna 1998 julkaistun yksittäisen tutkimuksen mukaan 50 %:lla todettiin sisäkorvaperäinen kuulonalenema. Kuulonalenema oli havaittavissa erityisesti korkeilla äänillä ja luonteeltaan se oli hitaasti etenevä.

Vuototaipumus ja imunestekierron häiriöt

Noonan-henkilöillä saattaa esiintyä poikkeavaa verenvuototaipumusta ja mustelmaherkkyyttä. Tilannetta kartoitetaan tavallisilla hyytymistutkimuksilla (protrombiiniaika, APTT, verihiutaleiden määrä ja vuotoaika), joiden jälkeen voidaan harkita tarkempia hyytymistekijätutkimuksia. Jopa 1/3:lla on lievä tai vaikeampi hyytymishäiriö, josta saattaa seurata merkittäviä vuoto-ongelmia, mustelmaherkkyyttä tai häiriö saattaa näyttäytyä ainoastaan laboratorio­tutkimustuloksissa aiheuttamatta minkäänlaista oiretta. Noonanin oireyhtymään liittyy myös imunestekierron häiriötä, joka tavallisimmin ilmenee jalkapöydän ja kädenselän turvotuksena.

Munuaiset

Noin 11 %:lla esiintyy lieviä munuaisten rakennepoikkeavuuksia, joista yleisin on munuaisaltaan laajentuma.

Sukupuolinen kehitys

Noin 60-80 %:lla Noonan-pojista havaitaan laskeutumattomat kivekset. Poikien puberteettikehitys voi olla normaali tai viivästynyt ja hedelmällisyys puolestaan normaali tai alentunut. Tytöillä puberteetin viivettä esiintyy myös, mutta hedelmällisyys on normaali.

Iho

Hiukset ovat usein jonkin verran poikkeavat: joko kiharat, paksut ja villamaiset tai sitten harvat, huonosti kasvavat ja katkeilevat. Vaaleanruskeita iholäikkiä (ns. maitokahviläikkiä) ja muita pigmenttimuutoksia tavataan iholla useammin kuin väestössä keskimäärin.

Oireyhtymän esiintyvyys

Noonanin oireyhtymä kuvattiin lääketieteellisessä kirjallisuudessa ensimmäisen kerran vuonna 1963 (Noonan ja Ehmke), ja oireyhtymä sai nimensä sen kuvanneen lääkärin mukaan. Oireyhtymän esiintymisen arvioidaan olevan 1/1000 – 1/2500 kaikissa väestöissä. Suomessa syntyy tämän arvion mukaisesti useita kymmeniä Noonan-lapsia vuosittain. Todennäköisesti monia lieväoireisia Noonan-henkilöitä ei koskaan diagnosoida. Oireyhtymää esiintyy yhtä paljon sekä naisilla että miehillä.

Syy ja perinnöllisyys

Noonanin oireyhtymän taustalta löytyy suurimmassa osassa tapauksia geenivirhe. Tauti on siis saanut alkunsa jo hedelmöityshetkellä, kun alkioon on tullut sukusolun (munasolun tai siittiön) mukana tautia aiheuttava geenivirhe. Asiaan eivät ole vaikuttaneet vanhempien elintavat, vanhempien ikä, eivätkä raskaudenaikaiset äidin sairaudet tai lääkkeet. Oireyhtymän uskotaan olevan geenien virheestä johtuva silloinkin, kun geenivirhettä ei pystytä nykyisin menetelmin toteamaan.

Ihmisillä on kutakin geeniä yleensä kaksi kappaletta, toinen niistä on peritty äidiltä ja toinen isältä. Noonanin oireyhtymä periytyy vallitsevan periytymisen sääntöjen mukaisesti. Tällöin geenivirhe jo pelkästään toisessa geeniparin kahdesta geenistä riittää aiheuttamaan sairauden. Kun Noonan-henkilö hankkii lapsia, on sattuman kauppaa kumman kahdesta perintötekijästään hän antaa jälkeläiselleen. Siten Noonan-henkilön lapsella on 50 %:n riski periä vanhempansa sairaus. Suuressa osassa Noonan-perheistä oireyhtymää ei kuitenkaan ole kummallakaan vanhemmalla, vaan lapsi on saanut sen yhdessä sukusolussa tapahtuneen ’painovirheen’, eli uuden mutaation seurauksena. Tällöin toistumisriski perheen seuraavissa raskauksissa on erittäin pieni.

Diagnostiikka

Yleensä epäily Noonanin oireyhtymästä herää vauvaiässä tai pikkulapsena. Aikaisemmin diagnoosi perustettiin oireiden esiintymiseen ja diagnoosin asettamista varten laadittiin tietyt kriteerit siitä, miten monta Noonan-oiretta lapsella tuli olla, jotta diagnoosi voitiin asettaa.

Nykyään toimitaan useimmiten toisin. Jos lapsella on muutama Noonanin oireyhtymän oire, esimerksi synnynnäinen sydänvika, oireyhtymää muistuttavia kasvonpiirteitä ja kasvu alkaa asettua alakäyrille, tehdään lapselle geenitutkimus. Useimmiten käytetään ns. geenitestipaneelia eli testiä, jossa samanaikaisesti tutkitaan parikymmentä sellaista geeniä, joiden tiedetään liittyvän Noonanin oireyhtymään tai muihin hyvin samantapaisiin oireyhtymiin. Jos tutkimuksessa löytyy mutaatio jostakin näistä geeneistä, saattaa löydös varmistaa Noonanin oireyhtymän diagnoosin. Joskus tosin löytynyt mutaatio on sellainen, ettei sen merkitystä vielä varmasti tiedetä, jolloin diagnoosista ei tule aivan varmaa.

Ehkä puolella Noonan-epäilyistä mutaatio löytyy PTPN11-nimisestä geenistä, reilulla 10%:lla SOS1-geenistä, ja geeneistä RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF ja MAP2K1 kustakin muutamalla prosentilla. Käytetyn geenipaneelin joistain muista geeneistä saattaa niinikään löytyä mutaatio, jolloin kysymyksessä on jokin Noonanin oireyhtymää muistuttava muu oireisto. Pienellä osalla niistä henkilöistä, joilla on useita Noonan-oireyhtymän tyyppipiirteitä, tautia aiheuttavaa mutaatiota ei pystytä nykytekniikoin löytämään. Tällöin diagnoosi saatetaan perustaa kliinisiin piirteisiin, jolloin apuna käytetään yllämainittuja kriteerejä (van der Burgt, Orphanet Journal of Rare Diseases 2:4, 2007).

Voi tuntua kummalliselta, että aivan eri geeneissä sijaitsevat mutaatiot johtavat hyvin samantapaiseen tilanteeseen. Tämä johtuu siitä, että Noonanin oireyhtymään liittyvät geenit toimivat yhdessä osana erästä soluissa tapahtuvaa tärkeää toimintaketjua, josta käytetään mm. nimeä RAS-MAPK-polku (RAS-MAPK-pathway). Eräät muut saman toimintaketjun virheisiin liittyvät taudit muistuttavat jonkin verran Noonanin oireyhtymää; tällaisia ovat mm. neurofibromatoosi sekä CFC- ja Costello- oireyhtymät. Nämä ovat kuitenkin selvästi eri oireyhtymiä kuin Noonan.

Joskus Noonanin oireyhtymän diagnoosi pulpahtaa esiin toisella tavoin. Lapsella ei ole kenties osattu epäillä Noonanin oireyhtymää, mutta tiettyjen kasvun ja kehityksen pulmien takia hänelle on tehty ns. eksomitutkimus, jossa tutkitaan yhdellä kertaa kaikki tunnetut tautigeenit. Silloin on saattanut löytyä mutaatio esimerkiksi PTPN11-geenissä, ja tämän löydöksen ohjaamana hoitava lääkäri saattaa tunnistaa lapsessa tyypillisiä Noonan-piirteitä.

Sikiödiagnostiikka

Mikäli jommallakummalla vanhemmista on Noonanin oireyhtymä ja vanhemman geenivirhe on tiedossa, voidaan sikiölle perheen niin toivoessa tehdä geenitutkimus joko istukkanäytteestä tai lapsivesinäytteestä. Mikäli vanhemman geenivirhettä ei ole onnistuttu löytämään, voidaan tilannetta yrittää arvioida sikiön ultraäänitutkimuksen avulla.

Sikiön kehitystä seurataan ultraäänitutkimuksella kaikissa raskauksissa. Noonan-sikiöillä nähdään usein huonosta imunestekierrosta johtuvaa turvotusta, kystinen hygrooma -niminen muutos kaulalla tai runsaasti lapsivettä. Myös sikiön sydämen rakenteellinen poikkeavuus voidaan joskus havaita ultraäänitutkimuksella. Edellä mainittujen löydösten perusteella voidaan epäillä Noonanin oireyhtymää, mutta varmaa diagnoosia on mahdotonta asettaa ultraäänitutkimuksen perusteella.

Hoito ja seuranta

Noonan-lapsen kasvun ja kehityksen seuranta sekä tarvittavat hoidot suunnitellaan yksilöllisesti. Jossain vaiheessa Noonan-lapsen kohdalla tulisi tehdä seuraavia selvityksiä:

• sydänlääkärin tutkimus, johon liitetään sydämen ultraäänitutkimus ja sydänfilmi (EKG)
• lastenneurologinen tutkimus
• silmälääkärin tutkimus
• kuulontutkimus
• veren hyytymistä mittaavat seulontatutkimukset
• munuaisten ultraäänitutkimus
• psykologinen kehitysarvio

Mikäli yllämainituissa tutkimuksissa havaitaan poikkeavaa, suunnitellaan tarvittava hoito. Kasvua seurataan koko lapsuusiän. Sydämen rakenteen poikkeamat saattavat vaatia leikkaushoitoa tai elinikäisen sydänlääkärin seurannan. Noonanin oireyhtymä kuuluu harvinaisiin tauteihin, joten potilaan hoidon ja seurannan tulisi tapahtua yliopistosairaalatasoisessa ohjauksessa ja moniammatillisen tiimin yhteistyönä (sydänlääkäri, endokrinologi, lastenneurologi, fysioterapeutti ja tarvittaessa silmä- ja korvalääkäri sekä foniatri). Osalla Noonan-henkilöistä on hyvin vähäisiä oireita, jolloin seuranta voidaan toteuttaa kevyemmin.

Perheelle tulee tarjota jossain vaiheessa mahdollisuutta perinnöllisyysneuvontaan.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Vertaistukea tarjoaa Suomen Noonan-yhdistys ja Facebook-ryhmä: Noonan CFC Costello ja muut RasoPatiat

Lähteet

Orphanet: Noonan syndrome

GeneReviews: Noonan Syndrome

Ågrenska, Noonans syndrom, vuxenperspektivet