Neurofibromatoosi 1

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Pöyhönen 2001, päivitetty 10.6.2014, ja
25.11.2020; perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen

ORPHA: 636

Avainsanat: Neurofibromatoosi 1, NF1, Von Recklinghausenin tauti, neurofibromatosis 1, Von Recklinghausen disease, Von Recklinghausen’s neurofibromatosis, maitokahviläiskät

Lyhyesti

Neurofibromatoosin tavallisin muoto on neurofibromatoosi 1 (NF1), josta aikaisemmin käytettiin myös von Recklinghausenin taudin nimeä. NF1 on perinnöllinen iho- ja hermokudosoireyhtymä, jolle on tyypillistä maitokahvinväriset iholäiskät ja hyvänlaatuiset ihonalaiset kasvaimet. Tauti periytyy vallitsevasti eli dominantisti ja sitä esiintyy yhtä paljon molemmilla sukupuolilla. Yleensä NF1-diagnoosi voidaan tehdä kliinisen oirekuvan perusteella, mutta diagnoosi on tapana varmistaa geenitestillä. Taudin aiheuttanut geenivirhe (mutaatio) on mahdollista löytää yli 95 %:ssa NF1-tapauksista.

Historiaa

Vuonna 1881 Friedrich Daniel von Recklinghausen julkaisi keksimänsä termin neurofibrooma kuvaamaan NF1-taudissa esiintyviä hermo-sidekudoskasvaimia. Vuonna 1987 luotiin konsensuskokouksessa diagostiset kriteerit von Recklinghausenin taudille erotuksena sellaisesta neurofibromatoosista, johon liittyy vain kallonsisäisten kasvaimien esiintyminen. Von Recklinghausenin tautia alettiin kutsua NF1:ksi ja jälkimmäistä tautia NF2:ksi. 1990-luvun alussa neurofibromatoosin geneettistä syytaustaa koskevissa tutkimuksissa varmistui, että NF1:llä ja NF2:lla on kummallakin oma tautigeeninsä.

NF1:n tärkeimmät piirteet

NF1-epäily herää usein jo varhaislapsuudessa taudille tyypillisten ihon pigmenttimuutosten ns. maitokahviläiskien (maitokahvilaikkujen, café-au-lait-läiskien) perusteella. Lapsella on yleensä jo muutaman vuoden iässä iholla useita ruskeita maitokahvinvärisiä tarkkarajaisia ja ihonmyötäisiä läiskiä. Maitokahviläiskiä tavataan lähes kaikilla NF1-potilailla (noin 95 %:lla). Seuraava iholöydös on noin 6 vuoden iässä kainaloiden ja nivustaipeiden alueelle ilmaantuva kesakkoisuus, jota tavataan noin 70 %:lla potilaista. Nämä molemmat ihomuutokset ovat vaarattomia aiheuttaen lähinnä vähäistä kosmeettista haittaa.

Lisäksi taudille on tyypillistä tavallisesti murrosiässä ihon alle ilmaantuvat pienet noin herneen kokoiset neurofibroomat, jotka ovat hyvänlaatuisia ääreishermosyistä lähtöisin olevia sidekudoskasvaimia. Niitä esiintyy tavallisimmin iholla tai ihonalaiskudoksessa, mutta niitä voi olla kaikkialla hermoihin liittyen, myös syvissä hermorungoissa tai selkäydinkanavassa. Neurofibroomia esiintyy noin 95 %:lla potilaista aikuisikään mennessä. Monilla niitä on useita kymmeniä. Neurofibroomat ovat vaarattomia, mutta ne voivat aiheuttaa kipua, kutinaa ja ulkonäköhaittaa.

Isoihin hermojuuriin liittyvä, usein jo varhaislapsuudessa tai leikki-iässä havaittu, kookkaampi neurofibrooma on nimeltään pleksiforminen (punosmainen) neurofibrooma. Sitä pidetään synnynnäisenä ja sitä esiintyy noin 30 %:lla NF1-potilaista. Pleksiforminen neurofibrooma kasvaa isoja hermoja pitkin ja ulottuu epätarkkarajaisena ympäröiviin kudoksiin, esimerkiksi lihakseen, asti. Pleksiforminen neurofibrooma tulee esille epätarkkarajaisena kohoumana aiheuttaen kehossa eroavuutta vasemman ja oikean puoliskon välille. Pleksiformiseen neurofibroomaan liittyy pieni pahanlaatuistumisen riski. Jos kasvaimen alueelle tulee yllättäen kova ja kipeä patti, se on syytä tutkia tarkemmin.

Pienellä osalla NF1-potilaista näköhermo paksuuntuu muodostaen ns. optikusgliooman. Tämä näköhermon kasvain on havaittavissa yleensä jo esikouluiässä. Se on tavallisesti hyvänlaatuinen ja aiheuttaa vain harvoin näkökentän kaventumista tai näkökyvyn heikentymistä.

Silmän värikalvoilla (iiriksissä) olevat pienet ruskeat täplät, iiriksen hamartoomat eli Lischin nodulukset alkavat ilmaantua varhaiskouluiässä ja niitä todetaan lähes kaikilla aikuisilla NF1-potilailla (n. 95 %:lla ). Nämä muutokset silmälääkäri pystyy diagnosoimaan mikroskooppitutkimuksessa. Muutokset ovat vaarattomia, ja niitä esiintyy lähes ainoastaan NF1-potilailla.

NF1:een liittyviä muita harvinaisempia löydöksiä on pienellä osalla (noin 3 %:lla) oleva pitkien luiden synnynnäinen rakenteellinen poikkeavuus, pseudoartroosi eli valenivelmuodostus. Yleensä kyseessä on kävelemään opettelevalla lapsella esille tuleva sääriluun heikkous, johon liittyy lisääntynyt luunmurtuma-alttius ja hidas murtuman parantuminen. Joillakin potilailla esiintyy sfenoidaaliluun puutos silmäkuopan takaseinässä. Muina luustomuutoksina esiintyy hieman kohonnut riski skolioosiin kasvuiässä. NF1-henkilöt ovat yleensä sisaruksiaan hieman lyhyempiä ja heillä on usein isohko pää. NF1-henkilöillä on suurentunut riski osteoporoosiin eli luukatoon jo nuorella aikuisiällä niin naisilla kuin miehilläkin.

NF1-tautiin liittyy suurentunut riski kohonneeseen verenpaineeseen, erityisesti munuaisvaltimon ahtauman tai lisämunuaisen ytimen hyvänlaatuisen kasvaimen (feokromosytooman) vuoksi.

NF1-tautiin liittyy kohonnut riski pahanlaatuisiin kasvaimiin. Suomalaisen Syöpärekisterin tietoihin pohjautuvan tutkimuksen valossa NF1-potilaan elinikäinen syöpäriski on lähes 60% eli yli puolet NF1-potilaista sairastuu pahalaatuiseen kasvaimeen elämänsä jossain vaiheessa. Tämä on enemmän kuin väestössä yleensä eli Syöpärekisterin mukaan väestön elinikäinen syöpäriski on 30% luokkaa. Keskushermoston alueella olevia kasvaimia esiintyy jo lapsilla, ne saattavat olla pahanlaatuisia, mutta sijainnistaan johtuen niiden seuraamukset voivat olla vakavia ja hankalia hoitoja vaativia silloinkin, kun kasvain on hyvänlaatuinen. NF1-naisilla rintasyöpäriski on selvästi muuta väestöä suurempi ja painottuu nuorehkolle iälle. Tästä syystä Suomen Rintasyöpätyöryhmä suosittaa, että NF1-naisille aloitettaisiin vuosittainen MRI-seulonta 30-vuoden iästä alkaen ja 35-vuoden iästä lähtien siihen tulisi liittää mammografiatutkimus. Naiset voivat siirtyä tavalliseen koko väestölle tarjottavaan mammografiaseulontaan 50-vuoden iästä alkaen. Useiden muidenkin syöpien riski on kohonnut, mutta niihin ei ole olemassa seulontasuosituksia, vaan potilaiden tulee hakeutua lääkäriin mahdolliseen syöpään viittaavien oireiden ilmaantuessa.

Ennuste

NF1-lapsilla todetaan tavallista useammin liikunnallista kömpelyyttä ja käden hienomotoriikan heikkoutta, minkä vuoksi lapsi voi alkaa kävellä tai kehittyä kynänkäytössä hieman myöhemmin kuin sisaruksensa. Noin puolella lapsista on oppimisvaikeuksia, mutta älykkyyteen NF1 ei yleensä vaikuta. Oppimisvaikeuksia voidaan helpottaa koulunkäynnin tukitoimin. Suurin osa  NF1-tautiin liittyvistä kasvaimista onhyvänlaatuisia.  Syöpäriski on kuitenkin selvästi kohonnut ja syöpien ennuste on usein tavallista vakavampi.

Mistä NF1 aiheutuu?

NF1 johtuu NF1-geenivirheestä. NF1-geenituotteen, neurofibromiini-proteiinin tunnetuin tehtävä on säädellä soluviestintää ns. Ras-signalointitien kautta. NF1-geenivirhe johtaa siihen, ettei neurofibromiinia tuoteta niin kuin pitäisi. Kun normaalia neurofibromiinia ei tuoteta, Ras-signalointitie aktivoituu poikkeavalla tavalla, mikä näyttäisi altistavan kasvainten muodostukselle.

Diagnostiikka

Oireisiin ja löydöksiin perustuva (kliininen) NF1-taudin diagnoosi tehdään sovittujen kriteerien perusteella. NF1 diagnoosia voidaan pitää varmana, jos henkilöllä on vähintään kaksi seuraavista löydöksistä:

• maitokahviläiskät (vähintään 6 läiskää, joiden koko ennen murrosikää ylittää 5 mm tai murrosiän jälkeen ylittää 15 mm)
• kesakot kainaloissa tai nivustaipeissa
• neurofibroomia (vähintään 2 tavallista tai 1 pleksiforminen)
• optikusgliooma
• silmän värikalvon Lischin noduluksia (vähintään 2)
• luuston alueen kehityshäiriö: pseudoartroosi tai sfenoidaaliluun puutos
• ensimmäisen asteen sukulaisella (vanhemmalla, lapsella tai sisaruksella) on todettu NF1
• geenitutkimuksessa on osoitettu NF1-geenivirhe (mutaatio)

Selvissä tapauksissa kliininen oirekuva voi johtaa diagnoosiin, joka kuitenkin on tapana varmistaa geenitestillä.  Erityisesti jos kliiniset oireet ovat vähäisiä, on diagnoosin perustana geenitesti.Esimerkiksi silloin, kun NF1-tautia sairastavan lapsen ensimmäiset oireet ovat pelkät maitokahviläiskät, NF1-geenitutkimuksen avulla voidaan päästä varhaisempaan diagnoosiin kuin pelkän kliinisen oirekuvan perusteella. Varhaisella taudin diagnosoinnilla on merkitystä, koska seurannan aloitus ajoissa on tärkeää tautiin liittyvän kasvainriskin vuoksi.

NF1-geeni

NF1-geeni on isokokoinen, ja siinä on todettu NF1-tautia aiheuttavia geenivirheitä  yli 1400 erilaista. Koko NF1-geenin häviämään (deleetioon) liittyy suurentunut riski vaikeaan taudinkuvaan. Tiettyyn geenivirheeseen (AAT-häviämään eksonissa 17) liittyy hyvin lievä taudinkuva, jossa esiintyy maitokahviläiskiä, muttei lainkaan neurofibroomia. Muutoin geenivirhetyypin perusteella ei osata nykyään ennustaa taudin vakavuusastetta, mutta tieteellisissä tutkimuksissa selvitetään edelleen geenivirhetyypin merkitystä oirekuvan kannalta. Koska geenitutkimusmenetelmät ovat kehittyneet, nykyään NF1-tautia sairastavalta henkilöltä geenivirhe on mahdollista todeta geenitutkimuksen avulla yli 95 %:ssa tapauksia.

NF1-mikrodeleetio-oireyhtymä

Joskus todetaan koko NF1-geenin häviämä (deleetio) ja sen ympärillä olevien peräkkäisten naapurigeenin häviämä. Kyseessä on silloin NF1-mikrodeleetio-oireyhtymä, johon liittyy NF1-tautia vaikeampi oirekuva. Seuraavien oireiden riski on suurentunut NF1-mikrodeleetio-oireyhtymässä: neurofibroomien ilmaantuminen tavallista varhaisemmalla iällä, kehitysvamma ja sydämen rakenteellinen poikkeavuus. Joskus NF1-mikrodeleetio-oireyhtymään liittyy kiihtynyt pituuskasvu.

Hoito

NF1-tautia hoidetaan oireenmukaisesti. Hoidot harkitaan yksilöllisesti mahdolliset haittavaikutukset huomioiden. Neurofibroomia, jotka aiheuttavat kipua tai ulkonäköhaittaa, voidaan poistaa kirurgisesti tai ihotautilääkärin käyttämällä hiilidioksidilaserlaitteella. Mikäli pleksiforminen neurofibrooma aiheuttaa haittaa, kuten kipua tai tunnottomuutta, sitä voidaan pienentää leikkauksella, mutta sitä ei voida kokonaan poistaa sen epätarkkarajaisen ja viereisiin kudoksiin ulottuvan kasvutavan vuoksi. Optikusgliooma aiheuttaa hoidon tarvetta vain harvoin, mutta tarvittaessa sitä hoidetaan lääkehoidolla tai leikkauksella. Optikusglioomaa ei hoideta nykyään sädehoidolla, koska on tiedostettu siihen liittyvä uuden kasvaimen riski sädehoitoalueella useiden vuosien tai vuosikymmenien kuluttua. Neurokirurgi harkitsee selkäydinkanavassa sijaitsevan neurofibrooman poistoleikkausta, mikäli neurofibroomasta aiheutuu neurologisia haittoja potilaalle. Mahdollista pahanlaatuista kasvainta voidaan hoitaa siihen liittyvien hoitokäytäntöjen mukaisesti. Riittävä D-vitamiinin ja kalsiumin saanti on tärkeää luuston hoidoksi.

Hoitavan lääkärin ja hammaslääkärin on hyvä tietää NF1-diagnoosista, jotta hän voi ottaa sen huomioon löydöksiä todetessaan ja potilasta hoitaessaan.

Perinnöllisyys

Ihmisillä on 23 000 perintötekijää eli geeniä jokaisen solun tumassa sijaitsevissa kromosomeissa. NF1-geeni on yksi ihmisen 23 000 geenistä.

NF1-tauti periytyy vallitsevasti eli dominantisti. Vallitsevassa periytymisessä sairauden ilmenemiseen riittää se, että henkilö on perinyt NF1-geenivirheen vain toiselta vanhemmaltaan. NF1-tautia sairastavan henkilön lapsella on 50 %:n riski saada NF1-geenivirhe vanhemmaltaan ja sairastua NF1-tautiin. Toisaalta on 50 %:n todennäköisyys siihen, että lapsi saa normaalisti toimivan NF1-geenin eikä hänellä tällöin ole NF1-tautia.

Noin puolet potilaista on itse sukunsa ensimmäisiä NF1-tautiin sairastuneita. Tällaisen potilaan vanhemmilla ei siis voida todeta NF1-taudin oireita tai NF1-geenivirhettä. Potilaalla on kyseessä ns. uusi geenivirhe (de novo mutaatio). Se tarkoittaa sitä, että NF1-geenivirhe tapahtui siinä sukusolussa, josta potilas on saanut alkunsa. Joskus NF1-tauti voi esiintyä paikallisena (ns. mosaiikkimuotoisena), jolloin NF1-geenivirhettä esiintyy vain joissakin elimistön kudoksissa.

Taudin vaikeusaste vaihtelee huomattavasti henkilöstä toiseen samankin perheen sisällä. Osalla on NF1-tautiin liittyen vain ihomuutoksia, mutta osalla  potilaista kyseessä on hyvinkin vaikea tauti hankaline kasvaimineen.

Sikiödiagnostiikka

Sikiödiagnostiikka on NF1-taudissa mahdollista, jos perheessä oleva NF1-geenivirhe tunnetaan. Tällöin on mahdollista tutkia raskauden 11.–12. viikolla otettavasta istukkanäytteestä, onko sikiö perinyt vanhemmaltaan NF1-geenin vai ei. Taudin vaikeusasteesta ja ennusteesta geenitutkimus ei anna tietoa. Jos perhe haluaa harkita sikiödiagnostiikkaa, kannattaa perinnöllisyysneuvontaan hakeutua hyvissä ajoin ennen suunniteltua raskautta, koska mahdollisiin ennen raskautta tehtäviin geenitutkimuksiin voi mennä aikaa useita kuukausia. Alkiodiagnostinen menetelmä on teknisesti mahdollista, mutta sen käyttö on haasteellista hoitoon liittyvän sivuvaikutusriskin ja menetelmän työläyden vuoksi.

NF1-oireyhtymä Suomessa

Suomessa on todettu NF1-taudin olevan yhtä yleinen kuin muuallakin maailmassa. Taudin yleisyys on n. 1/3500 henkilöä ja maassamme on n. 1500 NF1-potilasta.

Seuranta

Suomalainen asiantuntijaryhmä on päivittämässä NF1:n seurantakäytäntöjä. Eurooppalainen geneettisten kasvainsairauksien asiantuntijaverkosto GENTURIS on niin ikään julkaisemassa lähiaikoina hoito- ja seurantasuositukset. Kaikki NF1-potilaat ohjataan säännölliseen seurantaan, jonka yksityiskohdista yllämainitut suositukset tulevat antamaan ohjeita.

Tukipalvelut

Vertaistukea voi tiedustella Suomen Neurofibromatoosiyhdistyksestä tai Invalidiliiton Harvinaiset-yksiköstä. Harvinaiskeskus Norion vertaistukipalvelut auttavat tarvittaessa. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Suomen Neurofibromatoosiyhdistys (www.snf.fi) järjestää aktiivisesti muun muassa tapaamisia ja vertaistukitoimintaa. NF1-potilaille ja heidän läheisilleen soveltuvia, Kelan rahoittamia sopeutumisvalmennuskursseja voi tiedustella yhdistyksestä tai suoraan Kelasta.

Suomen Neurofibromatoosiyhdistys ry

Neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1), Invalidiliiton Harvinaiset –yksikön julkaisema opas (v. 2012)

Lähteet

Orphanet:  NF1 syndrome

Genereviews: NF1

Ågrenska: Neurofibromatos, typ 1,   

Peltonen S, Pöyhönen M, Koillinen H, Valanne L ja Peltonen J. Miten tunnistan neurofibromatoosin? Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 2014;130(6):619-25.

Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Evans DG, Upadhyaya M, Towers R, Gleeson M, Steiger C, Kirby A. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet 2007;44:81–88.

Heervä E, Leinonen P, Kuorilehto T, Peltonen S, Pöyhönen M, Väänänen K, Peltonen J. Neurofibromatosis 1-related osteopenia often progresses to osteoporosis in 12 years. Calcif Tissue Int. 2013 Jan;92(1):23-7.

Jouhilahti EM, Peltonen S, Heape AM, Peltonen J. The pathoetiology of neurofibromatosis 1. Am J Pathol. 2011;178(5):1932-9.

Roope A. Kallionpää, Elina Uusitalo, Sirkku Peltonen ja Juha Peltonen. Neurofibromatoosi 1:n suuri syöpäalttius edellyttää valpasta seurantaa. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 2017;133(20):1877-84.

Pöyhonen M, Leisti EL, Kytölä S, Leisti J. Hereditary spinal neurofibromatosis: a rare form of NF1?  J Med Genet. 1997;34(3):184-7.

Terry AR, Barker FG 2nd, Leffert L, Bateman BT, Souter I, Plotkin SR. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy complications: a population-based study. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(1):46.

Uusitalo E, Rantanen M, Kallionpää RA, Pöyhönen M, Leppävirta J, Ylä-Outinen H, Riccardi VM, Pukkala E, Pitkäniemi J, Peltonen S, Peltonen J. Distinctive Cancer Associations in Patients With Neurofibromatosis Type 1. J Clin Oncol. 2016 Jun 10;34(17):1978-86.

Visnapuu V, Pienihäkkinen K, Peltonen S, Happonen RP, Peltonen J. Neurofibromatosis 1 and dental caries. Clin Oral Investig. 2011;15(1):119-21.