NACC1-oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 21.9.2023

Avainsanat: NACC1-syndrome, Neurodevelopmental disorder with epilepsy, cataracts, feeding difficulties, and delayed brain myelination (NECFM).

Lyhyesti

NACC1-oireyhtymä on vasta hiljattain kuvattu kehitysvammaoireyhtymä. Sen aiheuttaa pistemutaatio NACC1-geenissä. Oireyhtymän englanninkielinen nimi on ”neurodevelopmental disorder with epilepsy, cataracts, feeding difficulties, and delayed brain myelination, (NECFM)”, joka suoraan käännettynä tarkoittaa hermostonkehityshäiriö, johon liittyy epilepsia, kaihi, syömisvaikeudet ja viiveinen aivojen myelinisaatio. NACC1-oireyhtymässä älyllinen kehitysvamma on syvä. Lisäksi NACC1-geenin pistemutaation (c.892C>T)(p.Arg298Trp) aiheuttaa lapselle jaksottaista ärtyvyyttä, jota on vaikea saada rauhoittumaan. Oireyhtymä on erittäin harvinainen. Yksilölliset erot oirekuvassa ovat mahdollisia ja siksi kaikkia tässä kuvattuja oireita ei ole kaikilla henkilöillä, joilla on NACC1-oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

NACC1-oireyhtymän tyypillisiin piirteisiin kuuluvat syntymänjälkeinen mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys, aivoperäinen näkövamma (cortical visual impairment, CVI), usein molempien silmien kaihi ja hypotonia eli alentunut lihasjänteys. Lapsen hypotonia aiheuttaa usein syömisvaikeuksia ja ruuansulatuselimistön toimintahäiriöitä. Syömisvaikeuksien vuoksi lapsen pituus ja paino eivät välttämättä kehity ikätason mukaisesti.

Lapsi ei yleensä opi kävelemään tai puhumaan. Hänellä on usein hallitsemattomia ja toistuvia kaavamaisia liikkeitä, kuten käsien kudontaa muistuttavaa liikehdintää ja hampaiden narskuttelua. Myös muut liikehäiriöt ovat mahdollisia.

Aivokuvantamisessa voi olla havaittavissa viivästynyt hermosolujen myelinisaatio. Myeliini on eräänlainen hermotukisolun muodostama kalvorakenne, joka nopeuttaa hermoimpulssin kulkua hermosolujen välillä.

Epilepsia todetaan kaikilla ja myös unihäiriöt ovat yleisiä. Lapset ovat syvästi kehitysvammaisia.

NACC1-oireyhtymässä voi ilmetä toistuvaa ja jaksottaista ärtyneisyyttä, johon liittyy lohdutonta itkua, kosketusherkkyyttä tai -vastenmielisyyttä sekä hengityksen pidätysjaksoja. Näitä oireita on vaikea saada loppumaan. Ärtyvyysjaksot ilmaantuvat usein varhaislapsuudessa, useimmiten pian syntymän jälkeen tai lapsen ollessa vuoden ikäinen. Osa perheistä kertoo, että ärtyvyysjaksot ovat olleet aluksi jatkuvia, mutta ovat muuttuneet jaksottaisiksi lapsen vanhetessa. Heidän mukaansa ärtyvyysjaksoja on keskimäärin yhdestä neljään (1–4) kuukaudessa. Jaksojen kesto vaihtelee muutamista minuuteista päiviin. Erään perheen mukaan ärtyneisyys on pisimmillään kestänyt kymmenen päivää. On mahdollista, että ärtyvyysjaksot voimistuvat murrosikäisellä lapsella.

Suurin osa perheistä ei ole pystynyt havaitsemaan ärtyvyysjaksoja laukaisevia tekijöitä. Osa heistä kuitenkin mainitsee, että ruuansulatuselimistön vaivat, kuten ummetus ja refluksi, tai unenpuute ovat voineet ajoittua ärtyvyysjakson alkamisen kanssa. Vaikka kipua on vaikea tulkita henkilöltä, joka ei kykene puhumaan, näyttää siltä ettei kipuaistimus ole todennäköinen syy ärtyneisyysjaksoille. Perheet kertovat, että muutamaa päivää ennen ärtyvyysjakson alkua, lapsessa ilmenee fyysisen olemuksen tai käyttäytymisen muutoksia. Lapsi saattaa esimerkiksi äännellä tavanomaista enemmän, hänen liikkeissään tai jäykkyydessään tapahtuu muutoksia, osa hymyilee, nauraa tai puristaa leukaperiä poikkeuksellisesti, heiluttaa tai taputtaa käsiään ja jalkojaan tai nukkuu tavanomaista enemmän. Ärtyvyysjakson aikana lapsi huutaa tai kirkuu ja liikehtii epätavanomaisesti. Lisäksi voi ilmetä spastisuutta eli tavanomaista suurempaa lihasjänteyttä tai lisääntyviä ruuansulatuselimistön oireita. Osa lapsista ei pysty juomaan tai syömään tai keskittymään ja olemaan läsnä. Ärtyvyyskohtaukset päättyvät usein uneen, väsymykseen tai letargiaan eli tietynlaiseen horrostilaan. Tämä tila voi kestää 1–2 päivää. Syklisesti toistuvat ärtyvyysjaksot kuormittavat perhettä.

Syy ja perinnöllisyys

NACC1-oireyhtymä johtuu useimmiten kromosomissa 19 (19p13.13) sijaitsevan NACC1 (Nucleus accumbens-associated protein 1) -geenin pistemutaatiosta. Pistemutaatiossa yksi geenin DNA:n emäsjärjestyksessä oleva emäs (A, T, C, G), on vaihtunut toiseksi. Usein kyseessä on sytosiinin vaihtuminen tymiiniksi (C >T). Tästä puolestaan seuraa yhden aminohapon vaihtuminen toiseksi (arginiini >tryptofaani) itse valmiissa geenituotteessa, NACC1-proteiinissa. Tämä aminohapon vaihdos häiritsee NACC1-proteiinin toimintaa ja selittää oireyhtymässä ilmenevät oireet. NACC1-proteiini ohjaa hermosoluissa useiden eri geenien ilmentymistä. Henkilöt, joilla todetaan ärtyneisyysjaksoja löytyy pistemutaatio c892C>T (p.Arg298Trp) NACC1-geenistä.

Vain geeniparin toisessa NACC1-geenissä oleva mutaatio riittää aikaan saamaan oireyhtymän lapsella. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa henkilöitä, joilla NACC1-geenin mutaatio on ollut mosaikistinen toisin sanoen mutaatiota ei ole ollut kaikissa henkilön soluissa tai kudoksissa. Mosaikismin aste ja kohdekudos, missä mosaikismia ilmenee, voivat vaikuttaa oirekuvaan ja sen vaikeusasteeseen. Joskus mosaikismi voi aiheuttaa lievemmät oireet kuin, jos mutaatio olisi henkilön kaikissa soluissa. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Kaikki lääketieteellisessä kirjallisuudessa mainitut NACC1-oireyhtymätapaukset ovat  olleet seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Tällöin vanhempien perimäntutkimuksista ei löydetä NACC1-geenin mutaatiota, mikä viittaa siihen, ettei mutaatio ole periytynyt vanhemmalta lapselle. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä olisi seurausta sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on NACC1-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on NACC1-oireyhtymä. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Vuonna 2019 maailmalla oli 17 henkilöä, joilla oli NACC1-oireyhtymä. Vuonna 2023 henkilöitä, joilla on todettu NACC1-geenin pistemutaatio c892C>T (p.Arg298Trp) on jo yli 30.

Diagnoosi ja hoito

Jos kehitysvammaoireyhtymän oireet eivät sovi mihinkään jo tunnettuun oireyhtymäkokonaisuuteen tai aikaisemmat selvittelytulokset eivät ole tuoneet selvyyttä potilaan tilaan, oireyhtymän taustalla olevaa mahdollista perimän muutosta voidaan etsiä eksomisekvensoinnin kautta. Siinä henkilön koko perimän proteiinia koodaavien geenien emäsjärjestys eli sekvenssit selvitetään mutaatioiden löytämiseksi. Tämän tutkimuksen avulla voidaan löytää myös NACC1-geenissä oleva mahdollinen mutaatio. Mutaation löytyminen ja oirekuvan yhteensopivuus vahvistavat diagnoosin NACC1-oireyhtymäksi.

Hoito on kunkin oireiden ja tarpeiden mukaista. Se voi sisältää mahdollisen kaihileikkauksen, epilepsian hoidon, kitarisojen poiston sekä lapsen ravitsemustilanteen parantamisen nenämahaletkun tai vatsanpeitteiden läpi vietävän ravitsemusavanteen (PEG-napin) avulla. Ärtyvyysjaksojen lääkinnällinen hoito on yksilöllistä. Lääkityksen tavoite on vähentää ärtyvyysjaksojen kestoa ja voimakkuutta. Lapsi hyötyy fysio-, toiminta- ja puheterapiasta, jossa jälkimmäisessä voidaan tehdä esimerkiksi suun motoriikkaan liittyviä harjoitteita. Perheen tuki, huomioiden myös mahdolliset sisarukset, on erittäin tärkeää.

Ennuste

Oireyhtymä on vasta hiljattain kuvattu ja henkilöitä, joilla on perimässään NACC1-geenin mutaatio, on vähän. Tämän vuoksi eliniänodotteesta ei ole olemassa luotettavia tietoja.

Historia

NACC1-geenin pistemutaatio löydettiin vuonna 2016.

Kokemustietoa

Kokemustietoa tästä oireyhtymästä voi halutessasi lukea Tukiliiton sivujen Tarinat-osiosta: Elämänrytmiä Eetun tapaan.

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”NACC1 Family” oma suljettu ja englanninkielinen keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Yle Uutiset (2020): ”Toivon mukaan me saadaan paljon vuosia Eetun kanssa” – pienellä suomalaispojalla on geenimutaatio, joka on todettu vasta 16 lapsella koko maailmassa.

NACC1 syndrome

Lähteet

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neurodevelopmental disorder with epilepsy, cataracts, feeding difficulties, and delayed brain myelination; NECFM

Schoch, K., McConkie-Rosell, A., Walley, N., Bhambhani, V., Feyma, T., Pizoli, C. E., … & Shashi, V. (2023). Parental perspectives of episodic irritability in an ultra-rare genetic disorder associated with NACC1. Orphanet Journal of Rare Diseases, 18(1), 1-10. doi: 10.1186/s13023-023-02891-3

Schoch, K., Meng, L., Szelinger, S., Bearden, D. R., Stray-Pedersen, A., Busk, O. L., Stong, N., Liston, E., Cohn, R. D., Scaglia, F., Rosenfeld, J. A., Tarpinian, J., Skraban, C. M., Deardorff, M. A., Friedman, J. N., Akdemir, Z. C., Walley, N., Mikati, M. A., Kranz, P. G., Jasien, J., … Shashi, V. (2017). A Recurrent De Novo Variant in NACC1 Causes a Syndrome Characterized by Infantile Epilepsy, Cataracts, and Profound Developmental Delay. American journal of human genetics, 100(2), 343–351. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.12.013

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 25.11.2020.