Miller-Diekerin oireyhtymä

Kuuntele

Miller-Diekerin oireyhtymä on hyvin harvinainen oireyhtymä, jossa kromosomin 17 lyhyestä haarasta (17p13.3) puuttuu hyvin pieni pala (mikrodeleetio). Oireyhtymään liittyy mm. aivokuoren poimutushäiriö (lissenkefalia), tunnusomaiset kasvonpiirteet ja epilepsia.

Lääkäri Niina Pesonen Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 24.2.2006, päivitetty 22.5.2017 perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Carola Saloranta.

ORPHA:531

Avainsanat: Miller-Diekerin oireyhtymä, Miller-Dieker lissenkefalia oireyhtymä, 17p13.3 mikrodeleetio-oireyhtymä, 17p13.3 monosomia

Lyhyesti

Miller-Diekerin oireyhtymä on mikrodeleetio-oireyhtymä, joka johtuu kromosomiaineksen häviämästä kromosomin 17 lyhyessä haarassa, alueella 17p13.3. Keskeistä on aivojen vaikea synnynnäinen kehityshäiriö ja rakennepoikkeavuus. Aivojen kehityshäiriö johtuu sikiökehityksen aikana tapahtuvasta aivojen hermosolujen järjestäytymisen häiriöstä, jonka seurauksena aivokuoren solurakenne ja poimuuntuminen eivät kehity normaalisti. Poimutus puuttuu lähes koko aivokuorelta ja aivojen pinta on sileä, mikä kutsutaan lissenkefaliaksi. Aivojen etuosissa voi olla harvakseltaan muutamia poimuja. Aivokuori on myös normaalia paksumpi. Aivojen kehityshäiriö aiheuttaa vaikea-asteisen liikunta- ja kehitysvammaisuuden ja yleensä vaikeahoitoisen epilepsian. Oireyhtymään liittyy myös tunnusomaiset kasvonpiirteet ja osalla potilaista on sisäelinten rakennepoikkeavuuksia. MIller-Diekerin oireyhtymä on harvinainen ja syntyy suurimmassa osassa tapauksista uutena muutoksena sairaan henkilön kohdalla.

Taustaa

Miller-Diekerin oireyhtymän esiintyvyydeksi on kirjallisuudessa esitetty luku 1:100 000 vastasyntynyttä, mutta sen esiintyvyyden arvioidaan olevan todellisuudessa suurempi. Oireyhtymän kuvasi ensimmäisen kerran amerikkalainen neurologi James Q. Miller vuonna 1963, ja hänen jälkeensä H. Dieker vuonna 1969. Millerin ja Diekerin potilailla oireyhtymän syynä oli translokaatiopohjainen kromosomimuutos, joka esiintyi kahdella sisarusparilla. Näiden potilaiden toisella vanhemmalla oli tasapainoinen translokaatio eli kromosomiaineksen uudelleenjärjestäytymä, mikä altisti Miller-Diekerin oireyhtymään heidän lapsillaan. 1980-luvulla todettiin, että oireyhtymän taustalla on deleetio, eli pienen kromosomipalan häviämä kohdassa 17p13. Myöhemmin on todettu, että noin 80%:ssa tapauksista Miller-Diekerin oireyhtymän syynä on 17p13.3 alueen mikrodeleetio ilman taustalla olevaa toisen vanhemman translokaatiota tai muuta kromosomiaineksen uudelleenjärjestäytymää, jolloin sen esiintyvyys sisaruspareilla on erittäin harvinaista.

Kuvaus

Aivojen kehityshäiriön seurauksena Miller– Diekerin oireyhtymään liittyy poikkeuksetta vaikea-asteinen liikunta- ja kehitysvammaisuus. Lapsen kokonaiskehitys on viivästynyttä varhaisvaiheista alkaen. Jo raskauden aikana sikiön liikehdintä saattaa olla vähentynyt ja joillakin on sikiöaikainen kasvuhäiriö. Myös pienipäisyys kuuluu oireenkuvaan. Tyypillistä vastasyntyneenä ja imeväisiässä on lihasvelttous ja myöhemmin vähitellen lisääntyvä lihasjäykkyys eli spastisuus. Poikkeavat liikemallit, kuten matomaiset liikkeet raajoissa, taipumus vetää päätä taaksepäin ja selkää kaarelle sekä jäykistely ovat tavallisia. Pään kannattelu on heikkoa. Lapsi oppii yleensä kääntymään selältä vatsalle ja päinvastoin, mutta ei istumaan tuetta tai kävelemään. Käsien käyttö kehittyy huonosti. Lapsi voi oppia hymyilemään ja ääntelemään, mutta ei puhumaan. Kokonaiskehitys jää yleensä keskimäärin 3-6 kk ikäisen lapsen tasolle.

Miller–Diekerin oireyhtymässä vaikeaan aivojen kehityshäiriöön liittyvät myös aistitoimintojen poikkeavuudet; useimmilla näkökyky on heikko, katsekontakti puutteellinen ja silmissä voi olla nykinää eli silmävärvettä. Kuuloaistin, tuntoaistin ja hajuaistin toiminnan suhteen nähdään yksilöllistä vaihtelua. Monet pystyvät havainnoimaan ympäristöään ja tunnistamaan läheiset ihmiset esimerkiksi herkällä kuulo- ja tuntoaistilla.

Epilepsia puhkeaa yleensä muutaman kuukauden iässä ja monilla ensimmäiset oireet ovat infantiilispasmeja. Infantiilispasmit ovat sarjoissa toistuvia, hetkellisiä raajojen ja vartalon nykäyksiä tai jäykistymisiä. Kohtausoireet voivat kuitenkin olla monimuotoisia: yleistyneitä tajuttomuus-kouristuskohtauksia, poissaolokohtauksia, paikallisia nykinäoireita tai nyökkyjä.

Miller-Diekerin oireyhtymää sairastavilla lapsilla saattaa olla synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia muissakin elimissä kuin aivoissa. Tällaisia ovat mm. synnynnäinen sydänvika, munuaisten rakennepoikkeavuus, piilokivekset, napatyrä, suulakihalkio tai selkäytimeen liittyvät poikkeavuudet.

Monella Miller–Diekerin oireyhtymää sairastavista lapsista on oireyhtymään viittaavat tunnusomaiset kasvonpiirteet: korostunut otsa, kapeat ohimot, pieni nenä ja eteenpäin suuntautuvat sieraimet ja pieni leuka. Kaikilla lapsilla näitä ulkonäköpiirteitä ei ole.

Yleensä Miller–Diekerin oireyhtymää sairastavien lasten elinikä on lyhentynyt. Jotkut heistä menehtyvät alle vuoden ikäisinä, mutta nykyaikaisen epilepsian lääkehoidon ja ravitsemushoidon myötä Miller–Diekerin oireyhtymän ennuste on jonkin verran parantunut ja jotkut lapset voivat elää jopa yli 10-vuotiaiksi.

Hoito

Miller-Diekerin oireyhtymään ei ole parantavaa hoitoa, mutta oireenmukainen hoito on tärkeä. Muiden elinten kuin aivojen synnynnäiset rakennepoikkeavuudet hoidetaan tarpeen mukaan leikkaushoidolla. Syömis- ja nielemisvaikeudet, jotka voivat johtaa aliravitsemukseen tai keuhkokuumeeseen, voidaan helpottaa vatsanpeitteiden läpi asennetulla ruokintaletkulla. Epilepsian hoito on tärkeätä, koska toistuvat epilepsiakohtaukset voivat heikentää lapsen yleisvointia ja haitata lapsen kehitystä aiheuttaen myös taantumista. Miller–Diekerin oireyhtymään liittyvä epilepsia on monella lapsella huonosti lääkehoidolle reagoiva, mutta nykyaikaisilla epilepsialääkkeillä tämä ongelma on aikaisempaa vähäisempi.

Lasten hoitava lääkäri on yleensä lastenneurologi, joka seuraa lapsen kehitystä ja hoitaa esimerkiksi epilepsiaa ja unihäiriöitä. Lastentautien erikoislääkäreiden osaamista tarvitaan esimerkiksi ravitsemusasioissa, infektioiden hoidossa ja silloin, jos lapsella on sydänvika tai munuaisvika. Kirurgit ovat mukana hoidossa silloin, kun on tarve tehdä jokin toimenpide, kuten syöttöletkun laitto. Lapsen lääketieteellinen hoito keskittyy siis pitkälti lähimpään yliopistosairaalaan tai keskussairaalaan. Alkuvaiheiden jälkeen lapsen seuranta voidaan paikkakuntakohtaisesti toteuttaa lastenneurologin toimesta myös kehitysvammaneuvolassa.

Mistä Miller–Diekerin oireyhtymä aiheutuu?

Miller–Diekerin oireyhtymän kromosomipoikkeavuus on paikannettu kromosomiin numero 17. Tämän kromosomin mikrodeleetio eli pieni häviämä sen lyhyessä haarassa alueella p13.3 aiheuttaa Miller-Diekerin oireyhtymän. Kyseinen alue sisältää useita eri geenejä, joista LIS1-geenin (toiselta nimeltään PAFAH1B1) puuttuminen tai sen geenivirheet aiheuttavat lissenkefalian. Myös YWHAE-geeni ohjaa aivojen hermosolujen järjestäytymistä sikiökehityksen aikana, ja näiden molempien geenien samanaikainen puuttuminen aiheuttaa vaikean lissenkefalian. Miller-Diekerin oireyhtymään liittyvät tunnusomaiset kasvonpiirteet ja rakennepoikkeavuudet muissa elimissä liittyvät todennäköisesti myös mikrodeleetioon sisältyviin muihin geeneihin. Kyseessä on siis usean eri geenin häviämän seurauksena syntynyt oireyhtymä. Kaikkia puutosalueella sijaitsevia geenejä ja niiden merkitystä ei vielä tunneta.

Perinnöllisyys

Miller-Diekerin oireyhtymän aiheuttava kromosomipoikkeavuus on useimmiten uusi muutos, joka on syntynyt satunnaisesti tuntemattomasta syystä jommassakummassa sukusoluista, joista lapsi on saanut alkunsa. Vanhempien kromosomit ovat tässä tapauksessa täysin normaalit ja riski sille, että vanhemmille syntyisi toinen Miller–Diekerin oireyhtymää sairastava lapsi on hyvin pieni. Pieni uusiutumisriski johtuu siitä, että teoriassa muutos on voinut syntyä jo sukusolujen kantasolussa, josta on kehittynyt pieni joukko kromosomipoikkeavuuden omaavia sukusoluja, munasoluja tai siittiöitä. Riski sille, että seuraava lapsi sattuisi saamaan alkunsa juuri näistä sukusoluista on kuitenkin hyvin pieni, alle 1 %.

Mahdollisissa uusissa raskauksissa voi perhe kuitenkin halutessaan pyytää sikiötutkimusta, joka voidaan tehdä istukkanäytteestä raskausviikosta 11 alkaen tai lapsivesinäytteestä raskausviikosta 15 alkaen. Näytteenottoihin liittyy noin 0.5 – 1.0 % keskenmenovaara. Näytteestä voidaan luotettavasti poissulkea Miller–Diekerin oireyhtymän aiheuttava mikrodeleetio.

Raskaudenaikaisella ultraäänitutkimuksella ei voida havaita aivojen poimuuntumishäiriötä ennen 28. raskausviikkoa, koska tätä ennen sikiön aivojen pinta on normaalistikin lähes sileä. Raskausviikon 28 jälkeenkin ultraäänidiagnostiikka on epävarmaa aivojen poimuuntumisen suhteen. Sen sijaan, mikäli sikiöllä on muita oireyhtymään liittyviä rakennepoikkeavuuksia, nämä saattavat olla ultraäänitutkimuksella todettavissa seulontaultraäänitutkimuksissa, niin kuin myös sikiöaikainen kasvuhäiriö.

Noin 20 %:ssa tapauksista Miller–Diekerin oireyhtymä syntyy sen seurauksena, että toisella vanhemmalla on kromosomeissaan tasapainoinen translokaatio tai muunlainen kromosomiaineiston uudelleenjärjestäytymä. Kromosomitranslokaatio tarkoittaa, että kahden kromosomin välillä palanen kromosomiainesta on vaihtanut keskenään paikkaa. Translokaatio on tasapainoinen silloin, kun kromosomiainesta ei ole hävinnyt eikä sitä ole liikaa. Tällöin translokaation kantaja yleensä on itse täysin oireeton. Kuitenkin sukusolujen muodostuksessa kromosomiaines saattaa jakaantua epätasapainoisesti muodostuviin sukusoluihin. Tällöin, mikäli kromosomi 17 on ollut osallisena translokaatiossa, sikiön soluista voi puuttua palanen kromosomista 17 alueella p13.3, jolloin lapsi sairastuu Miller– Diekerin oireyhtymään. Translokaation aiheuttama Miller–Diekerin oireyhtymän toistumisriski seuraavissa raskauksissa on riippuvainen translokaation luonteesta ja sen suuruutta voidaan arvioida perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä. Tässäkin tapauksessa Miller–Diekerin oireyhtymä voidaan todeta tai poissulkea sikiötutkimuksella.

Miten diagnoosi tehdään?

Diagnoosi tehdään yleensä melko varhaisessa vaiheessa, kun ryhdytään tutkimuksiin lapsen velttouden, puutteellisen vuorovaikutuksen ja poikkeavan liikehdinnän takia. Jo vastasyntyneenä ultraäänitutkimuksella voidaan nähdä poikkeavuutta aivojen rakenteessa, mutta tarkemmin aivojen rakennepoikkeavuus todetaan magneettikuvissa. Aivokuori on lähes kauttaaltaan sileä eli poimuton. Ainoastaan aivojen etuosissa saattaa olla joitakin harvoja poimuja. Lisäksi aivokuori on paksuuntunut. Aivojen oikeaa ja vasenta puolta yhdistävä radasto, aivokurkiainen, on vajaasti kehittynyt tai puuttuu kokonaan. Tyypillistä on myös aivojen keskialueen kalkkeutuminen. Aivokammiot ovat normaalia laajemmat, etenkin takaosastaan.

Vaikea-asteisen aivojen poimutushäiriön lisäksi Miller–Diekerin oireyhtymään voivat viitata oireyhtymän tunnusomaiset kasvonpiirteet. Miller– Diekerin oireyhtymän diagnoosi varmistetaan molekyylikaryotyypitys- tai FISH-kromosomitutkimuksella.