Metakromaattinen leukodystrofia

Lastenneurologi Teija Salokorpi 31.10.2008, päivitetty 27.12.2016, erikoistuva perinnöllisyyslääkäri Silva Saarinen, Norio-keskus

ORPHA: 512
OMIM: 250100

Avainsanat: Metakromaattinen leukodystrofia, MLD, aryylisulfataasi A:n puutos

Lyhyesti

Metakromaattinen leukodystrofia (MLD) on harvinainen perinnöllinen aivojen valkean aineen sairaus. MLD-taudissa valkean aineen perusrakenteena toimiva myeliini rappeutuu, mikä johtaa eteneviin neurologisiin oireisiin ja lopulta kuolemaan. MLD jaetaan oireiden alkamisiän ja taudinkuvan perustella kolmeen eri alaryhmään: pikkulasten MLD, varhaisnuorten MLD ja aikuisten MLD. MLD-tauti etenee yleensä sitä nopeammin, mitä nuoremmalla iällä se on todettu. Sairauden diagnoosi tehdään oireiden, aivojen kuvantamistutkimusten, entsyymipitoisuusmittauksen ja geenitutkimuksen perusteella. MLD johtuu ARSA-nimisen geenin virheistä, jotka johtavat aryylisulfataasi A (ARSA) -nimisen entsyymin puutokseen. Sairaus periytyy peittyvästi, eli sairastunut henkilö on perinyt ARSA-geenivirheen sekä isältään että äidiltään. Sairaan henkilön vanhemmat ovat terveitä kantajia, mutta sisaruksilla on 25 %:n sairastumisriski. MLD-taudista käytetään myös nimitystä aryylisulfataasi A:n -puutos.

Historiaa

Metakromaattisen leukodystrofian kuvasi ensimmäisenä lääkäri Joseph Godwin Greenfield vuonna 1933 Lontoossa. Vuonna 1960 havaittiin, että MLD-tautiin sairastuneiden hermokudoksesta otetuissa koepaloissa voitiin erityisvärjäyksessä havaita ns. metakromaattisia hiukkasia, ja jo vuonna 1964 osoitettiin yhteys MLD-taudin ja ARSA-entsyymin välillä. Ensimmäinen kantasolusiirto MLD:n hoitamiseksi tehtiin vuonna 1985, ja ensimmäiset MLD-tautia aiheuttavat ARSA-geenivirheet kuvattiin vuonna 1991.

Tavallisimmat oireet ja löydökset

Metakromaattinen leukodystrofia kuuluu aivojen valkean aineen  sairauksiin, joita kutsutaan nimellä leukodystrofiat. MLD-taudissa myeliini, joka on aivojen valkean aineen perusrakenne, rappeutuu, mikä johtaa etenevään aivosairauteen ja lopulta kuolemaan.

Metakromaattinen leukodystrofia jaetaan oireiden alkamisiän ja taudinkulun perusteella kolmeen eri alaryhmään:

• pikkulasten MLD (late infantile)
• varhaisnuorten MLD (juvenile)
• aikuisten MLD (adult)

Pikkulasten MLD on tautimuodoista yleisin, ja se todetaan noin 50-60 %:lla sairastuneista. Varhaisnuorten MLD kattaa noin 20-30 % ja aikuisten noin 15-20 % tapauksista. MLD-tauti on perinnöllinen, ja mikäli samassa perheessä on useampia sairastuneita, on heidän sairautensa yleensä samaa tautimuotoa.

Pikkulasten MLD

Pikkulasten MLD-taudissa raskauden kulku, synnytys ja varhaisvaiheet ovat yleensä normaalit, ja ensimmäiset oireet ilmenevät tyypillisesti 1-2 vuoden iässä. Ensimmäisten oireiden ilmaantuessa lapsi muuttuu levottomaksi ja ärtyneeksi ja alkaa menettää oppimiaan taitoja ja kykyjä. Lapsi on kömpelö ja kaatuilee herkästi. Taudin edetessä liikunnalliset taidot, kuten kävely ja seisominen, taantuvat ja katoavat. Puhe muuttuu epäselväksi, puheentuotto vähenee ja lopulta katoaa kokonaan. Taudin alkuvaiheessa lihasjänteys pehmenee (hypotonia) ja myöhemmin lihakset muuttuvat jäykiksi ja lihaksisto kuihtuu. Raajoissa voi esiintyä kipuja. Näkö heikkenee, näköhermot surkastuvat, ja lapsi sokeutuu. Lisäksi ilmenee kuulon heikentymistä ja epileptisiä kohtauksia. Oirekuva ja taudin etenemisnopeus vaihtelevat yksilöllisesti, mutta sairaus on aina etenevä. MLD:n loppuvaiheessa lapsi on kokonaan riippuvainen ympärivuorokautisesta hoivasta, eikä vaikuta olevan tietoinen ympäristöstään. Ensimmäisistä oireista kuolemaan kuluu keskimäärin muutamia vuosia. Pikkulasten MLD-tautiin sairastuneet menehtyvät yleensä 10-12 ikävuoteen mennessä.

Varhaisnuorten MLD

Varhaisnuorten tautimuodossa oireet alkavat myöhemmin, yleensä neljän ja neljäntoista ikävuoden välillä. Ensioireena on tyypillisesti suorituskyvyn lasku esimerkiksi koulutehtävissä, sekä käytösoireet. Liikunnallisten kykyjen taantuminen ilmenee yleensä näiden jälkeen. Muilta osin taudinkuva on samanlainen, mutta hitaammin etenevä, kuin pikkulasten MLD-taudissa.

Aikuisten MLD

Aikuisten tautimuodossa oireet ilmenevät vasta murrosiän jälkeen, joskus jopa vasta keski-iässä. Aikuisten kohdalla diagnoosiin pääseminen on usein haastavaa, sillä aluksi saatetaan epäillä psyykkistä tai muuta neurologista sairautta. Osalla ilmenee ensioireena älyllisen suorituskyvyn laskua ja persoonallisuuden muutoksia, ja ne voivat johtaa ongelmiin koulussa tai työelämässä. Oirekuvaan voi liittyä päihteiden käyttöä, elämänhallinan ongelmia ja käyttäytymisen muutoksia. Osalla sairastuneista ensioireet ovat selvästi neurologisia, ja niihin voi liittyä tasapainovaikeuksia, lihasjänteyden muutoksia, epileptisiä kohtauksia, virtsan pidätyskyvyttömyyttä tai perifeeristen hermojen toimintahäiriöitä.

Aikuisten MLD-taudissa sairauden etenemisnopeus vaihtelee huomattavasti, ja osa sairastuneista voi elää vuosia tai vuosikymmeniä sairautensa kanssa. Taudin edessä oireet alkavat muistuttaa muita MLD-tautimuotoja: ilmaantuu opittujen taitojen menetystä, virtsan ja ulosteen pidätyskyvyttömyyttä, lihasjänteyden muutoksia, tahattomia lihaskouristuksia, sekä epileptisiä kohtauksia. Vähitellen sairastunut menettää omatoimisuutensa ja tulee riippuvaiseksi ulkopuolisesta avusta.

Yleisyys

MLD-taudin yleisyydeksi on arvioitu 1:40 000 – 1:160 000 maailmanlaajuisesti. Suomessa todetaan arviolta 1-2 tapausta vuodessa. Sairaus on yhtä yleinen tytöillä ja pojilla. On arvioitu, että noin 0,5-1 % väestöstä on MLD-taudin geenivirheen terveitä kantajia.

Mistä metakromaattinen leukodystrofia johtuu

Metakromaattinen leukodystrofia on perinnöllinen ns. lysosomaalinen kertymäsairaus, jonka syynä on aryylisulfataasi A (ARSA) -nimisen entsyymin puutos. MLD-tautiin sairastunut henkilö on perinyt sekä isältään että äidiltään geenivirheen ARSA-nimisessä geenissä, joka tuottaa ARSA-entsyymiä. Sairastuneella henkilöllä on näin ollen vain hyvin vähän tai ei lainkaan toimivaa ARSA-entsyymiä. Tämä johtaa siihen, että sairastuneen henkilön solut eivät pysty pilkkomaan sulfatidi -ryhmän rasva-aineita, vaan sulfatidit kertyvät solujen sisälle.

Sulfatidi-rasvojen kertyminen on erityisen haitallista myeliiniä tuottaville hermosoluille. Myeliini on hermosolujen ympärillä esiintyvä tärkeä rakenne, jonka tehtävänä on suojata ja eristää hermosolut. Myeliinin ympäröimät hermosolut muodostavat keskushermoston valkean aineen. Kun myeliinia tuottaviin hermosoluihin kertyy sulfatidi-rasvoja, johtaa tämä myeliinin ja aivojen valkean aineen etenevään rappeutumiseen ja tuhoutumiseen. Valkean aineen rappeutumisesta käytetään nimitystä leukodystrofia.

Diagnostiikka

Epäily MLD-taudista herää yleensä silloin, kun todetaan etenevät neurologiset oireet ja aivojen magneettitutkimuksessa todetaan valkean aineen rappeutumiseen eli leukodystrofiaan sopivat löydökset. Koska samantyyppisiä oireita ja kuvantamislöydöksiä voi esiintyä muissakin leukodystrofioissa, käytetään MLD-taudin tunnistamisessa verinäytteestä tai ihon koepalasta tehtävää ARSA-entsyymin aktiivisuutta mittaavaa tutkimusta. Selvästi alentunut ARSA-entsyymin aktiivisuus viittaa MLD-tautiin.

MLD:n diagnoosi varmistetaan yleensä geenitutkimuksella: Geenivirheen osoittaminen kummastakin ARSA-geenin kopiosta varmistaa diagnoosin. MLD-taudin aiheuttavan ARSA-geenivirheen tunnistaminen on tärkeää paitsi diagnoosin varmistamisen, myös perheen ja sukulaisten perinnöllisyysneuvonnan kannalta.

Geenitutkimuksen sijasta diagnoosin varmistamiseen voidaan joskus käyttää myös virtsan sulfatidipitoisuuden mittausta tai hermokudoksesta otetun koepalan tutkimusta.

Hoito ja seuranta

MLD-tautiin ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Hoito, seuranta ja kuntoutus suunnitellaan yksilöllisesti ja moniammatillisesti. Hoidosta ja seurannasta vastaa yleensä lastenneurologian tai neurologian yksikkö, sairastuneen henkilön iästä riippuen. Hoidon tavoitteena on lievittää oireita, tukea ja ylläpitää toimintakykyä mahdollisimman pitkään, sekä helpottaa päivittäisistä toimista selviytymistä.

Liikuntakyvyn säilymistä pyritään tukemaan kuntoutuksella ja fysioterapialla, ja liikkumista tukemaan voidaan järjestää erilaisia apuvälineitä. Virikkeellisellä ympäristöllä pyritään tukemaan älyllisten toimintojen säilymistä. Epileptisiä kohtauksia, lihasjäykkyyttä ja ummetusta voidaan hoitaa lääkkeellisesti. Ravitsemuksen turvaamiseksi voidaan käyttää nenä-mahaletkua tai mahalaukkuun tehtävää avannetta eli gastrostoomaa.

Sairastuneen perhe ohjataan perinnöllisyysneuvontaan, ja yleensä perheelle järjestetään myös psykososiaalista tukea.

Tieteellisessä kirjallisuudessa on kuvattu paljon tapauksia, joissa MLD:n hoitoon on käytetty kantasolusiirtoa. Parhaat tulokset on raportoitu varhaisnuorten ja aikuisten tautimuodossa henkilöillä, joille kantasolusiirto on tehty ennen varsinaisten oireiden ilmenemistä. Kantasolusiirron hyödyt MLD-taudin hoidossa ovat tällä hetkellä epäselviä, ja toimenpiteeseen liittyy paljon riskejä. MLD-tautiin pyritään kehittämään myös uusia hoitomuotoja, kuten entsyymikorvaushoitoja ja geeniterapiaa.

Ennuste

Metakromaattinen leukodystrofia on etenevä aivosairaus, joka johtaa aivojen valkean aineen rappeutumiseen ja kuolemaan. Sairauden etenemisnopeus on yksilöllinen, mutta keskimäärin MLD etenee sitä nopeammin, mitä nuoremmalla iällä oireet ovat alkaneet.

Perinnöllisyys

Metakromaattinen leukodystrofia periytyy peittyvästi. Peittyvällä periytymisellä tarkoitetaan sitä, että sairastunut henkilö on perinyt ARSA-geenivirheen sekä isältään että äidiltään. Kummatkin vanhemmat ovat näin ollen geenivirheen terveitä kantajia, eli heillä on yksi toimiva ja yksi virheellinen kopio ARSA-geenistä. Terveet kantajat ovat sairauden suhteen oireettomia. MLD-tautiin sairastuneen henkilön sisarusten riski sairastua on 25 %.

Sikiö- ja alkiodiagnostiikka

Kun perheessä on MLD-tautiin sairastunut lapsi, on vanhempien mahdollisissa seuraavissa raskauksissa mahdollista harkita sikiö- tai alkiodiagnostiikkaa. Sikiö- ja alkiodiagnostiikka edellyttävät, että perheen MLD-taudin aiheuttavat ARSA-geenivirheet on tunnistettu geenitutkimuksella.

Sikiödiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että raskauden aikana voidaan tehdä sikiötä edustava geenitutkimus raskausviikon 11 jälkeen otettavasta istukkanäytteestä tai raskausviikon 15 jälkeen otettavasta lapsivesinäytteestä. Näytteenottoon liittyy 0,5-1 % riski keskenmenolle. Mikäli istukkanäytteestä tai lapsivesinäytteestä tehtävässä geenitutkimuksessa ilmenee, että sikiö on perinyt MLD-tautia aiheuttavan geenivirheen kummaltakin vanhemmaltaan, on mahdollistaa harkita raskauden keskeytystä.

Alkiodiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että koeputkihedelmöityksellä tuotetuista alkioista tutkitaan perheessä todetut MLD-tautia aiheuttavat geenivirheet, ja kohtuun siirrettäväksi valitaan sairauden suhteen terve alkio. Alkiodiagnostiikkaa tehdään Suomessa Helsingin Yliopistollisessa Keskussairaalassa sekä joissakin yksityisissä klinikoissa.

MLD Suomessa

On arvioitu, että Suomessa MLD todetaan noin 1-2 henkilöllä vuodessa. Diagnostiikka, hoito, kuntoutus ja seuranta järjestetään yleensä lastenneurologian tai neurologian yksikön toimesta, mahdollisesti yhteistyössä perusterveydenhuollon ja/tai kehitysvammahuollon kanssa. Perinnöllisyysneuvontaa annetaan yliopistollisten keskussairaaloiden perinnöllisyyslääketieteen yksiköissä.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

MLD Foundation

Lähteet

Orphanet: Metachromatic leukodystrophy

Socialstyrelsen: Metakromatisk leukodystrofi

GeneReviews: Arylsulfatase A Deficiency

OMIM: Metachromatic leukodystrophy; MLD