Marfanin oireyhtymä

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, Harvinaiskeskus Norio 19.6.2014

ORPHA: 558

Avainsanat: Marfan syndrome, FBN1

Lyhyesti

Marfanin oireyhtymä on perinnöllinen sidekudossairaus, jonka vaikutukset kohdistuvat useisiin elimiin, kuten luustoon, silmiin, sydämeen ja verisuoniin. Tyypillisiä oireita ovat sydämestä lähtevän suuren valtimon (aortan) tyven laajentuma, vahva likinäköisyys, silmän linssin siirtymä, kasvun kiihtyminen noin 5-vuotiaana, pitkäraajaisuus sekä pitkät kämmenet ja jalkaterät.

Marfanin oireyhtymän diagnostiset kriteerit on uudistettu vuonna 2010. Jos potilaalla on aortan tyven laajentuma ja silmän linssin siirtymä, voidaan diagnoosia pitää lähes varmasti Marfanin oireyhtymänä. Marfanin oireyhtymän oireet ovat kuitenkin moninaiset, eikä kaikilla potilailla todeta kumpaakaan näistä oireista. Oireyhtymän varhainen toteaminen on tärkeää verenkiertojärjestelmän seuraamiseksi ja ennusteen parantamiseksi. Nykyään potilaiden ennuste on varhaisen diagnostiikan, seurannan ja hoidon ansiosta lähes sama kuin keskivertoväestöllä.

Marfanin oireyhtymän aiheuttaa geenivirhe FBN1-geenissä, joka ohjaa fibrilliini-nimisen sidekudosproteiinin valmistusta.

Historiaa

Oireyhtymä on saanut nimensä ranskalaisen lääkärin, Antoine Marfanin mukaan. Hän raportoi vuonna 1896 erityisen pitkäraajaisesta ja -sormisesta potilaasta, jolla oli sivusuuntaan vino selkärangan asento (skolioosi) ja rintakehän epäsymmetria. Myöhemmin tohtori Marfan totesi potilasaineistonsa pohjalta oireyhtymän perinnölliseksi sairaudeksi. Marfanin oireyhtymän silmä-, sydän-, keuhko- ja sidekudosoireet tunnistettiin 1900-luvun jälkipuoliskolla. FBN1-geeni varmistui oireyhtymän tautigeeniksi 1990-luvulla.

Oirekuvaus

Marfanin oireyhtymä on sidekudoksen sairaus, jonka oireet voivat kohdistua luustoon, silmiin, verenkiertojärjestelmään, keuhkoihin, ihoon ja selkäydinkanavan kovakalvoon (duraan).

Sidekudosoireet

Lähes kaikilla Marfan-potilailla on pitkät ja kapeat sormet ja yli puolella pitkät raajat suhteessa vartaloon. Rintakehällä on usein rakenteellinen poikkeavuus ja epäsymmetrisyys (kananrinta, kuopparinta). Sivusuuntaan vino selkärangan asento (skolioosi) ja rintalannerangan taaksepäin työntyvä kaareuma (kyfoosi) ovat myös tavallisia oireita. Joskus lonkkanivel painuu lantioon (protruusio) aiheuttaen liikerajoitusta. Jalkaholvi on usein matala ja kantapäässä on ns. valgusasento, eli nilkan korkeudella kantapää on kallistunut sisäänpäin. Lihaksisto väsyy helposti ja kroonista lihassärkyä voi esiintyä.

Tavallinen oire on selkäydinkanavan kovakalvon laajentuma (duraektasia), joka todetaan kuvantamistutkimuksessa. Duraektasiaepäily herää silloin kun alaselässä on kipua, joka säteilee alaraajoihin. Duraektasia voi aiheuttaa kroonista päänsärkyä.

Tyrät, kuten nivustyrä tai operaatioarpeen syntyvä tyrä, ovat myös tavallisia oireita.

Silmäoireet

Silmäoireina voi esiintyä likitaittoisuutta, silmän linssin siirtymää ja verkkokalvon irtoamista. Mahdollinen uhkaava verkkokalvon irtauma voidaan ehkäistä laserkiinnityksellä. Linssin samentuman (kaihin) tai silmänpainetaudin (glaukooman) kehittyminen on mahdollista.

Sydänoireet

Sydänoireista potilaan kannalta merkittävin on aortan laajentuminen, joka on yleensä aortan tyvessä. Tämä hyvin tavallinen oire ilmaantuu tai alkaa edetä usein vasta myöhemmällä aikuisiällä, harvoin lapsuusiässä.

Ennuste

Marfan-potilaiden ennuste on parantunut, se on nykyään lähellä keskivertoväestön ennustetta. Syitä ennusteen paranemiseen ovat varhainen diagnostiikka, moniammatillisen tiimin järjestämä säännöllinen seuranta, aortan laajentumisen korjausleikkaus ja lääkehoito.

Mistä Marfanin oireyhtymä aiheutuu?

Marfan- oireyhtymän oireet johtuvat FBN1-geenivirheestä. FBN1-geeni koodaa fibrilliini-nimistä rakenneproteiinia, joka normaalisti toimiessaan tekee sidekudoksesta kestävän.

Yleisyys

Marfanin oireyhtymän yleisyys on noin 1-2:10 000 henkilöä. Suomessa arvioidaan olevan 500–1000 potilasta.

Diagnostiikka

Diagnostiikka perustuu oirekuvaan, sukutietoihin ja geenitutkimuksen tulokseen. Eri perinnöllisten sidekudostautien oirekuvat ovat jonkin verran päällekkäisiä. Marfanin oireyhtymän diagnoosin tekee erikoislääkäri, usein perinnöllisyyslääkäri.

Ghent 2010 Marfanin oireyhtymän diagnostiset kriteerit

Ghentin (samannimisen belgialaisen paikkakunnan mukaan) kriteerit sopivat erityisesti aikuispotilaiden diagnostiikkaan, koska lapsilla Marfanin oireyhtymän piirteet eivät yleensä vielä tule hyvin esille. Pituuskasvun kiihtyminen noin 5-vuotiaana on usein ensimmäinen piirre, johon kiinnitetään huomiota. Marfanin oireyhtymän tyypillisiä piirteitä, kuten aortan tyven laajentumaa ja silmän linssin siirtymää, ei yleensä esiinny pikkulapsuusiässä.

Silloin kun aortan tyven laajentuma ilmenee varhain lapsuudessa, kiinnitetään erityistä huomiota myös hiippaläpän (mitraaliläpän) ja kolmipurjeläpän (trikuspidaaliläpän) rakenteeseen. Jos oirekuva on selvä pikkulapsuusiässä, lapsella saattaa olla pitkänomainen kallo, silmien sijainti syvällä ja pieni leuka.

Ghent 2010 -kriteerit

Jos potilaan suvussa ei ole Marfan-oireyhtymää, diagnoosi voidaan asettaa seuraavissa neljässä tapauksessa:

·         Aortan tyven laajentuma ja silmän linssin siirtymä

·         Aortan tyven laajentuma ja FBN1-geenivirhe

·         Aortan tyven laajentuma ja systeemisiä pisteitä1 vähintään 7

·         Silmän linssin siirtymä ja aortan tyven laajentumiseen yhdistetty FBN1-geenivirhe

Marfanin oireyhtymää sairastavan henkilön ensimmäisen asteen sukulaiselle (vanhempi, sisarus, lapsi) diagnoosi voidaan asettaa seuraavissa kolmessa tapauksessa:

·         Silmän linssin siirtymä

·         Systeemisiä pisteitä* vähintään 7

·         Aortan tyven laajentuma

[* Lääkärin tutkimuksessa todetut löydökset vaikuttavat systeemiset pisteet -arvoon. Pisteytyksessä huomioidaan mm. seuraavat oireet (eri oireista saa erilaisen pistearvon): pitkäsormisuus ja -raajaisuus, selkärangan ryhtivirhe, rintakehän poikkeava rakenne, huomattava likitaittoisuus, sydämen hiippaläpän laskeuma ja kuvantamistutkimuksessa todettu duraektasia eli selkäydinkanavan kovakalvon laajentuma.]

FBN1-geenitutkimus

Potilailta, joilla on tyypillinen Marfan-oireyhtymän oirekuva, FBN1-geenivirhe löytyy n. 95 %:n todennäköisyydellä. Pienellä osalla potilaista oireet rajoittuvat vain tiettyihin kudoksiin niin etteivät diagnostiset kriteerit täyty, mutta FBN1-geenivirhe kuitenkin todetaan.

FBN1-geenivirheitä on todettu yli 1000 erilaista. Yleensä geenivirhetyyppi ei ennusta taudin vaikeusastetta, mutta joihinkin tiettyihin geenivirhetyyppeihin on yhdistetty vaikea, joihinkin lievä ja joihinkin lähinnä luusto-oireisiin keskittyvä taudinkuva. Geenitutkimuksen tulos varmistaa Marfanin oireyhtymädiagnoosin ja se voi myös joissakin tapauksissa antaa tietoa taudin ennusteesta.

Suvun diagnostiikka

Perinnöllisyysneuvonnan avulla voidaan ohjata riskissä olevat sukulaiset seurantaan. Neuvonnassa keskustellaan mm. siitä, miten sukulaisille kerrotaan suvussa esiintyvästä Marfanin oireyhtymästä. Kun suvun FBN1-geenivirhe on tiedossa, sukulainen voi osallistua ennustavaan geenitutkimukseen perinnöllisyysneuvonnan saatuaan. Perinnöllisyysneuvonnassa keskustellaan myös ennustavan geenitutkimuksen hyödyistä ja haitoista potilaan itsensä ja perheen kannalta. Ennustavalla geenitutkimuksella on mahdollista rajata seurannan piiristä ne suvun henkilöt, joilla ei ole kyseistä FBN1-geenivirhettä, jolloin he vapautuvat huolesta ja turhista seurantatutkimuksista.

Koska Marfanin oireyhtymän oireita seurataan jo lapsuusiässä ja varhainen diagnostiikka parantaa ennustetta, myös riskissä olevien sukulaislapsien on mahdollista osallistua ennustavaan geenitutkimukseen perheelle annetun neuvonnan jälkeen, jos suvun FBN1-geenivirhe on tiedossa.

Hoito

Aortan laajenemaa voidaan hoitaa lääkkeellä ja tarvittaessa leikkauksella. Beetasalpaajahoidon uskotaan vähentävän aortan ns. hemodynaamista kuormitusta. Tällä hetkellä tieteellisissä tutkimuksissa selvitetään ns. AT2-salpaajien tehoa Marfan-potilailla. AT2-salpaaja näyttää estävän tai hidastavan aortan laajenemista, mutta lisätutkimuksia tarvitaan vielä asian varmistamiseksi. Kohonnutta verenpainetta hoidetaan tehokkaasti. Verenkiertojärjestelmään vaikuttavia riskitekijöitä pyritään vähentämään. Tupakoimattomuus on tärkeää.

Aortan laajentuman leikkaushoito tehdään, mikäli aortta laajenee liian suureksi. Hoitava lääkäri suunnittelee leikkauksen ajankohdan. Leikkaushoidon toteuttaminen suunnitellusti niin, ettei aortta laajene liian suureksi, parantaa ennustetta.

Muutoin Marfanin oireyhtymän hoito on oireenmukaista ja hoitoon osallistuu moniammatillinen tiimi. Esimerkiksi uhkaava verkkokalvon irtauma voidaan ehkäistä laserkiinnityksellä.

Säännöllinen kevyt liikunta on suositeltavaa. On syytä välttää sellaisia urheilulajeja, joissa on voimakas fyysinen lähikontakti (esim. jääkiekkoilu), tai joissa verenpaine voi yhtäkkiä nousta korkealle (esim. painonnosto).

Perinnöllisyys

Marfanin oireyhtymä periytyy vallitsevasti eli dominantisti. Vallitseva periytyminen tarkoittaa sitä, että tautiin liittyvän geenivirheen eli mutaation periytyminen vain toiselta vanhemmalta riittää aiheuttamaan taudin oireita. Marfan-oireyhtymää sairastavalta vanhemmalta kyseinen geenivirhe siirtyy lapselle 50 %:n todennäköisyydellä. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä geenivirhe ei siirry lapselle, eikä geenivirhe silloin voi siirtyä tässä sukuhaarassa eteenpäin. Sairauden oirekuva voi vaihdella huomattavastikin saman suvun geenivirhettä kantavien eri jäsenten kesken ja oirekuva voi olla myös lievä.

Noin 25–30 % potilaista on itse sukunsa ensimmäisiä Marfanin oireyhtymään sairastuneita. Tällaisen potilaan vanhemmilla ei siis voida todeta Marfanin taudin oireita tai FBN1-geenivirhettä. Kyseessä on ns. uusi geenivirhe (de novo mutaatio) eli FBN1-geenivirhe tapahtui siinä sukusolussa, josta potilas on saanut alkunsa.

Sikiödiagnostiikka

Raskauden aikaisilla UÄ-tutkimuksilla ei ole mahdollista todeta Marfanin oireyhtymää. Sikiödiagnostiikka on teknisesti mahdollista, jos tautia aiheuttava suvun geenivirhe tiedetään. Lapsen seurantaa ajatellen ennakoivan geenitutkimuksen ehtii tehdä lapsuusiässä, sillä vakavat verenkierto-oireet ilmenevät yleensä aikuisiässä. Jos perhe haluaa harkita sikiödiagnostiikkaa, kannattaa perinnöllisyysneuvontaan hakeutua hyvissä ajoin ennen suunniteltua raskautta.

Marfanin oireyhtymä Suomessa

Seuranta

Pyrkimyksenä on keskittää seuranta valtakunnallisesti niin aikuisilla kuin lapsillakin sellaisiin yksiköihin, joissa hoidetaan paljon Marfan-potilaita. Hoitavalta lääkäriltä saa tietoa siitä, missä oman sairaanhoitopiirin potilaat seurataan. Seuranta on tärkeää, jotta potilaiden oireet tulisivat hoidettua asianmukaisesti ja oikea-aikaisesti. Seuranta parantaa ennustetta.

Potilaan seurannasta huolehtivat kardiologi, silmälääkäri ja ortopedi sekä tarvittaessa keuhkolääkäri, jotka suunnittelevat seurantaohjelman. Käytäntönä on säännöllinen sydämen UÄ-seuranta yleensä vuosittain. Sydämen ja aortan seurannassa voidaan käyttää myös magneettikuvausta (esimerkiksi nuorella aikuisiällä tai toteamisvaiheessa ja noin viiden vuoden välein). Lapsille suositellaan pituuskasvun seurantaa, koska pituuskasvuun voidaan tarvittaessa vaikuttaa.

Raskauden aikainen seuranta on tärkeää kaikilla naisilla, joilla on Marfanin oireyhtymä siihen liittyvien verenkiertojärjestelmän oireiden vuoksi.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Suomessa toimii aktiivinen Marfan-yhdistys ry, jonka kotisivuilla on useita asiantuntijoiden kirjoittamia artikkeleita. Yhdistyksen kautta voit myös tiedustella vertaistukea. Invalidiliiton Harvinaiset-yksikkö on tuottanut oppaan: Marfanin oireyhtymä: tietoa ja opastusta potilaille, omaisille, sosiaali- ja terveydenhuollon ammattilaisille sekä opetustoimen edustajille (2016).

Lähteet

Orphanet: Marfan syndrome

Socialstyrelsen (Sverige) Marfans syndrom

Genereviews: Marfan syndrome

Marfanin oireyhtymä. Ilkka Kaitila, Eero Jokinen ja Jorma Kokkonen. Lääketieteellinen aikakauskirja Duodecim 2012;128:503-13.

Loeys B, Dietz H, Braverman A. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010; 47(7): 476-485.