Lysosomaaliset kertymäsairaudet

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 18.11.2024

Lyhyesti

Lysosomit ovat soluelimiä, joita löytyy jokaisen elimistön solun sisältä. Niiden perustehtävä on hajottaa erilaisia aineita ja kierrättää hajoamistuotteet uudelleen solujen käyttöön. Tästä hajotus- ja kierrätystoiminnasta huolehtivat lukuisat erilaiset lysosomaaliset entsyymit. Puutteet näiden entsyymien toiminnassa johtaa lysosomaalisiin kertymäsairauksiin, joita tunnetaan tällä hetkellä kymmeniä.

Lysosomaaliset entsyymit ja niiden puutokset

Lysosomit ovat solukalvon ympäröimiä soluelimiä, joissa vallitsee happamat olosuhteet. Näissä olosuhteissa lysosomaaliset entsyymit hajottavat elimistön makromolekyylejä, kuten rasvoja eli lipidejä, proteiineja eli valkuaisaineita, erilaisia sokereita ja nukleiinihappoja, ja kierrättävät hajotuksessa syntyneet aineenvaihtatuotteet uudelleen käytettäviksi solujen tarpeisiin. Spesifisiä lysosomaalisia entsyymejä tunnetaan noin 50 erilaista ja niiden toiminta on erittäin tärkeää solujen ja koko elimistön aineenvaihdunnan tehokkuuden ja toimivuuden kannalta.

Lysosomaalisten entsyymien osittainen toimimattomuus tai niiden täydellinen puutos häiritsevät eri tavalla elimistön eri solutyyppejä. Näin ollen kliiniset oireet ilmenevät eri elimissä ja elinjärjestelmissä. Oireet ilmaantuvat viimeistään silloin kun entsyymiaktiivisuudesta on jäljellä vain noin 10 – 15 % tavanomaisesta. Tässä tapauksessa ensioireet ovat lievemmät kuin täydellisessä entsyymipuutoksessa ja ne ilmaantuvat myöhemmin, myöhäislapsuudessa tai aikuisuudessa.

Oireet ja löydökset

Lysosomaaliset kertymäsairauksien puhkeamisikä vahtelee huomattavasti. Vakavimmat lysosomaaliset kertymäsairaudet ilmenevät jo varhaislapsuudessa.

Lysosomaalisten kertymäsairauksien oireisiin liittyy usein luuston epämuodostumia, sisäelinten normaalia suurempi koko, keskus- ja ääreishermoston oireita, näkö- ja kuuloaistiin, sydän- ja verisuonielimistöön, ruuansulatuselimistöön, ihoon, vereen sekä keuhkoihin liittyviä oireita. Usein aivovauriot ovat hallitsevia ja niitä on noin 2/3-osassa lysosomaalisista kertymäsairauksista. Useimmissa lysosomaalisissa kertymäsairauksissa oireet ovat eteneviä ja ne johtavat lopulta vaikeaan sairauteen ja ennenaikaiseen kuolemaan.

Lysosomaaliset kertymäsairaudet luokitellaan elimistöön kertyvän aineenvaihduntatuotteen tyypin mukaan. Näitä ovat mm. erilaiset lipidit, glykoproteiinit eli sokeriosia sisältävät proteiinit ja glykosaminoglykaanit (toiselta nimeltään mukopolysakkaridit), jotka ovat pitkäketjuisia ja haarautumattomia sokereita. Lysosomaaliset kertymäsairaudet luokitellaan siis mukolipidooseihin, sfingolipidooseihin, glykoproteinooseihin ja mukopolysakkaridooseihin mm. seuraavasti;

• Alfa-Mannosidoosi
• Aspartyyliglukosaminuria (AGU)
• Beeta-mannosidoosi
• Danonin tauti
• Fabryn tauti
• Farberin tauti
• Fukosidoosi

• Galaktosialidoosi

• Gangliosidoosit:
GM1-gangliosidoosi
GM2-gangliosidoosi
– Sandhoffin tauti
– Tay-Sachsin tauti
– GM2-gangliosidoosi, AB-variantti

• Gaucherin tauti

• Kolesteroliesterien varastoitumissairaus (Cholesteryl Ester Storage Disease, CESD)
• Krabben tauti
• Kystinoosi

• Metakromaattinen leukodystrofia

• Mukolipidoosi tyyppi I (Sialidoosi)
• Mukolipidoosi II (I-Cell disease)
• Mukolipidoosi III (Pseudo-Hurlerin polydystrofia)
• Mukolipidoosi IV

• Mukopolysakkaridoosit (MPS):
–MPS I – Hurlerin/Hurler-Scheien/Scheien-oireyhtymät
–MPS II – Hunterin oireyhtymä
–MPS III – Sanfilippon oireyhtymä (Tyypit A,B,C,D)
–MPS IV – Morquion oireyhtymä (Tyypit A-B)
–MPS VI – Maroteaux-Lamyn oireyhtymä
–MPS VII – Slyn oireyhtymä
– MPS IX – Hyaluronidaasin puute

• Multippeli Sulfataasin puute

• Neuronaaliset seroidiliposfuskinoosit (NCL):
– INCL eli infantiini neuronaalinen seroidilipofuskinoosi
– JNCL eli juveniili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi
– vLINCL Fin eli myöhäisinfantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi, suomalainen variantti
– Pohjoinen epilepsia

• Niemann–Pickin oireyhtymä (Tyypit A, B, C)
• Pompen tauti (glykogeenin varastoitumissairaus)
• Pyknodysostoosi
• Schindlerin oireyhtymä
• Sallan tauti
• Wolmanin tauti

Syy ja perinnöllisyys

Lysosomaalisia kertymäsairauksia tunnetaan ainakin 51 erilaista (ks. aakkosellinen listaus yllä). Jokainen eri lysosomaalinen kertymasairaus johtuu oireita aiheuttavasta geenimuutoksesta eli variantista jossakin lysosomaalisen aineenvaihduntareitin entsyymiä tai siihen liittyvää proteiinia koodittavassa geenissä. Entsyymitoiminnan puuttuminen voi syntyä mm. seuraavilla tavoilla:

Geenimuutos

1. estää kokonaan entsyymin valmistamisen solussa.
2. tekee entsyymistä epävakaan ja helposti hajoavan.
3. estää geenituotteen siirtymisen toimimaan lysosomeissa (ts. mannoosi-6-fosfaatti-leima puuttuu vastavalmistuneessa geenituotteesta).
4. tekee entsyymistä biokemiallisesti poikkeavan.
5. saa aikaan entsyymin toimintaan vaadittavan koentsyymin tai muun entsyymin toimintaa edistävän proteiinin puuttumisen.

Lisäksi oireyhtymän oireiden syynä voi olla geenimuutos, joka

6. estää hajoamistuotteiden kuljettamisen ulos lysosomeista tai
7. häiritsee muiden lysosomaalisten entsyymien toimintaa.

Lysosomaaliset kertymäsairaudet periytyvät yleensä autosomeissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa useimmissa tapauksissa sitä, että lapsi on perinyt oireyhtymää aiheuttavan geenivariantin molemmilta vanhemmiltaan. Koska vanhemmilla on vain yksi oireyhtymää aiheuttava geenivariantti perimässään, he ovat tämän geenimuutoksen oireettomia kantajia. Jos molemmat vanhemmat ovat kantajia, heillä on 25 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla oireyhtymä on. Toisaalta heillä on 25 % todennäköisyys saada lapsi, jolla ei ole oireyhtymään johtavaa geenimuutosta lainkaan perimässään. Todennäköisyys, että lapsi perii geenimuutoksen vain toiselta vanhemmaltaan, on 50 %. Tällöin jälkeläinen on geenivariantin oireeton kantaja, kuten vanhempansakin. Jos kantajuuden periytymistä tarkastellaan terveen lapsen näkökulmasta, perheen terveistä lapsista 2/3 on kantajia. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Lysosomaaliset kertymäsairaudet ovat harvinaisia. Esiintyvyydessä on sairauksien välillä eroja. Esimerkiksi yleisimmän lysosomaalisen kertymäsairauden, Gauherin taudin, esiintyvyys on 1: 57 000, kun taas sialidooseja on 1: 4 200 000 elävänä syntyvää lasta kohden. Yleisesti esiintymistiheydeksi arvioidaan 1:7000 -1:8000.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosin teossa hyödynnetään kliinistä tutkimusta sekä erilaisia rakenteeseen eli morfologiaan, biokemiaan ja molekyylibiologiaan liittyviä tekniikoita. Usein diagnoosin päästään mittaamalla lysosomaalisten entsyymien aktiivisuus ja/tai perimäntutkimusten avulla. Entsyymiaktiivisuus voidaan määrittää mm. potilaan verestä eristetyistä valkosoluista.

Lysosomaalisten kertymäsairauksien oireet ovat pitkälti samankaltaisia oireyhtymästä riippumatta. Oirekirjolla on myös yhteneväisyyttä muihin neurologisiin oireyhtymiin, mikä tuo haasteita diagnoosin asettamisessa. Siksi diagnoosin asettamisessa hyödynnetään perimäntutkimuksia, kuten geenitestejä tai geenipaneelitukimuksia. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Lysosomaalisiin kertymäsairauksien hoito on aina oirekohtaista ja se vaatii monen erikoisalan osaamista. Mahdollisimman varhaisessa vaiheessa aloitettu hoito on tärkeää optimaalisen hoitotuloksen saavuttamiseksi, sillä varhain aloitettu hoito voi hidastaa tai mahdollisesti estää lysosomaalisten aineenvaihdunta tuotteiden kertymisen elimistöön. Hoitokeinot vaihtelevat lysosomaalisen kertymäsairauden mukaan. Niihin lukeutuvat mm. entsyymikorvaushoito, kantasoluhoidot, luuydinsiirrot sekä nukleiinihappoihin, geeniterapiaan ja genomin muokkaukseen perustuvat menetelmät. Hyviä tuloksia on saatu maksan ja munuaisten osalta. Mitkään nykyisistä hoitomuodoista eivät kuitenkaan pysty parantamaan jo olemassa olevia lysosomaalisiin kertymäsairauksiin liittyviä neurologisia oireita, luustomuutoksia tai muita löydöksiä. Kertymäsairauksiin kehitetään jatkuvasti geeniterapiamuotoja, joilla pystyttäisiin saavuttamaan parempia keskushermosto-oireiden hoitotuloksia.

Ennuste

Lysosomaalisten kertymasairauksien elinajanodote vaihtelee eri oireyhtymien välillä sekä yksilöllisesti saman oireyhtymän sisällä. Lysosomaalisten entsyymien täydelllinen toimimattomuus johtaa kuolemaan usein jo varhaislapsuudessa.

Historia

Ensimmäinen lysosomaalinen kertymäsairaus, Gaucherin tauti, kuvattiin jo vuonna 1882. Seuraava lysosomaalinen kertymäsairaus, Fabryn tauti, löydettiin muutamaa vuotta myöhemmin, vuonna 1898.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta jostakin lysosomaalisesta kertymäsairaudesta? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

National Organization for Rare Disorders (NORD): Lysosomal storage diseases
American Society of Gene & Cell Therapy: Lysosomal Storage Diseases
Hide & Seek Foundation for Lysosoal Disease Research
US National Library of Medicine: ClinicalTrials

Lähteet

Pranoot Tanpaiboon. Practical management of lysosomal storage disorders (LSDs). Translational Science of Rare Diseases 4 (2019) 133-157.

Joseph Alroy ja Jeremiah A. Lyons. Lysosomal Storage Diseases. Journal of Inborn Errors of metabolism & Screening (2014): 1-20.

Lysosomal Diseases New Zealand (LDNZ): List of Lysosomal Disorders

Pentti Ukkonen, Helena Pihko ja Juhani Rappola. Pienen lapsen keuhkomuutokset, iso perna ja taantuva kehitys. Duodecim 1995;111(2):158.

Julkaistu ensimmäisen kerran silloisen Norio-keskuksen sivuilla 19.5.2017.