LADD-oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 12.1.2022

ORPHA: 2363
ICD-10: Q87.8
OMIM: 149730

Avainsanat: Lakrimo-aurikulo-dento-digitaalinen (LADD) -oireyhtymä, Lacrimoauriculodentodigital syndrome, LARD syndrome, Levy-Hollister syndrome

Lyhyesti

Lakrimo-aurikulo-dento-digitaalinen (LADD) -oireyhtymä on erittäin harvinainen geneettinen eli perimästä johtuva oireyhtymä, joka ilmenee jo vastasyntyneellä. Sen oireet liittyvät pääasiassa silmien kyynelkanavajärjestelmään, sylkirauhasiin, korviin, hampaisiin ja yläraajoihin. Oirekirjo kuitenkin vaihtelee huomattavasti eri henkilöiden välillä.

Oireet ja löydökset

LADD-oireyhtymässä kyynelkanavajärjestelmän rakennepoikkeavuudet vaikuttavat kyynelehdintään, silmien kosteuteen sekä kyyneleiden kulkeutumiseen silmistä nenäonteloon. Kyynelkanavan aukot, kyynelpisteet, voivat puuttua silmän sisäsilmäkulmasta tai ne ovat muulla tavoin poikkeavasti muotoutuneet. Kyynelpisteiden puuttuminen aiheuttaa kroonisen kyynelehtimisen, kyynelpussin tulehduksen ja/tai keratokonjuktiviitin eli silmän sarveis- ja sidekalvon tulehduksen. Kyynelkanavajärjestelmän muut osat voivat olla myös tukossa, niin ettei kyynelneste pääse kulkeutumaan nenäonteloon normaalisti. Joskus kyynelpussiin muodostuu fistula eli avanne, jotta kyyneleet pääsisivät poistumaan nenäonteloon. Kyynelpussin puutos tai vajaakehitys voi puolestaan johtaa kyynelten puuttumiseen ja kuivasilmäisyyteen.

Sylkirauhasen synnynnäiset poikkeavuudet ovat usein osa oireistoa. Korva- ja leuanalussylkirauhaset voivat olla vajaakehittyneet tai ne voivat puuttua kokonaan. Tämä voi johtaa suun kuivumiseen ja merkittävään hammaskariekseen eli hampaiden reikiintymiseen. Lisäksi hampaat voivat olla pienet ja alikehittyneet ja niissä voi olla ohut kiille. Erityisesti etuhampaat voivat muodoltaan poiketa normaalista. Maitohampaiden puhkeaminen voi olla viivästynyt.

Korvat voivat olla poikkeavan muotoiset ja sijaita tavallista alempana. Kuulo voi olla heikentynyt joko lievästi tai niin, ettei henkilö kuule lainkaan. Kuulohäiriön taustalla voi olla sensorineuraalinen eli sisäkorvaperäinen kuulonalenema tai konduktiivinen eli ulko- tai välikorvaan liittyvä kuulonheikkeneminen tai yhdistelmä molempia.

Käsien poikkeavuudet ovat yleisiä. Käsivarren värttinä- ja kyynärluu voivat olla tavallista lyhyemmät. Sormien poikkeavuuksiin lukeutuvat mm. pikkurillin vinosormisuus, yhdyssormisuus ja sormien poikkeava lukumäärä. Peukalo voi olla pienikokoinen, puuttua kokonaan (aplasia), olla puutteellisesti kehittynyt (hypoplasia) tai sijaita poikkeavasti. Se voi muistuttaa myös muita sormia ja sisältää kolme sormiluuta. Joskus peukalon kärki voi olla jakautunut tai kahdentunut (bifid thumb). Joillakin henkilöillä myös varpaissa todetaan rakennepoikkeavuuksia.

Joskus LADD-oireyhtymään liittyy tiettyjä kasvonpiirteitä, kuten toisistaan kaukana sijaitsevat silmät, alaspäin suuntautuneet silmäluomiraot ja leveä otsa. Joillakin henkilöillä voi esiintyä suulaenhalkio ilman huulihalkiota tai sen kanssa. Mahdollisiin virtsa- ja sukupuolielinten rakennepoikkeavuuksiin voivat lukeutua mm. virtsa-aukon sijainti peniksen alapuolella, nefroskleroosi eli munuaisen sidekudostuminen ja hydronefroosi eli vesimunuainen. Hydronefroosi johtuu virtsan estyneestä kulusta munuaisen rakenteissa. Toinen munuainen voi myös puuttua kokonaan.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymän aiheuttaa mutaatio tietyssä fibroblastikasvutekijää (fibroblast growth factor (FGF)) tai fibroblastikasvutekijäreseptoria (FGF-receptor (FGFR)) ilmentävässä geeneissä: FGF10, FGFR2 ja FGFR3. FGFR2-geeni sijaitsee kromosomissa 10 (10q26.13), FGFR3-geeni kromosomissa 4 (4p16.3) ja FGF10– geeni kromosomissa 5 (5p12). Fibroblastikasvutekijän (FGF:n) sitoutuminen reseptoriinsa (FGFR), stimuloi soluja kasvamaan ja kehittymään oikealla tavalla. Kun kasvutekijä ei pysty sitoutumaan kasvutekijäreseptoriinsa, esimerkiksi mutaation seurauksesta, henkilöllä ilmenee erilaisia oireita.

LADD-oireyhtymä periytyy autosomissa dominantisti eli vallitsevasti. Tällöin sikiö on perinyt isältään tai äidiltään FGF- tai FGFR-geenin mutaation, joka johtaa LADD-oireyhtymään. Silloin kun jommalla kummalla vanhemmalla on LADD-oireyhtymää aiheuttava mutaatio perimässään, jälkeläisen todennäköisyys periä oireyhtymä on 50 % . Tämä todennäköisyys on sama jokaisen raskauden kohdalla.

LADD-oireyhtymä voi olla syntynyt myös sattumalta syntyneen ja uuden, niin kutsutun de novo-mutaation vuoksi. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä LADD-oireyhtymää aiheuttavan geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Vaikka vanhemmat olisivat verikokeella tehdyn perimäntutkimuksen perusteella negatiivisia LADD-oireyhtymää aiheuttavan geenimutaation suhteen, nykymenetelmin ei kuitenkaan pystytä selvittämään onko lapsen oireyhtymä seurausta jommallakummalla vanhemmalla olevasta sukusolumosaikismista. Sukusolumosaikismissa osassa sukusoluja on LADD-oireyhtymää aiheuttava geenimutaatio ja osassa ei. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei huomattavasti, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla on LADD-oireyhtymä. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Oireyhtymää esiintyy sekä miehillä että naisilla. Ainakin 60 potilasta on kuvattu lääketieteellisessä kirjallisuudessa 1960-luvulta alkaen.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa on huomioitava kyynelkanavajärjestelmän ja sylkirauhasten vajaakehittymiseen liittyvä oireyhtymä ALSG (Aplasia of the lacrimal and salivary glands), joka on autosomissa dominoivasti eli vallitsevasti periytyvä oireyhtymä. Sen aiheuttaa FGF10-geenin mutaatio, joka kuitenkin on erilainen kuin LADD-oireyhtymän aiheuttavan FGF10-geenin muutos. Toinen erotusdiagnostiikassa huomioon otettava oireyhtymä on ECC (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate )-oireyhtymä, joka myös periytyy autosomissa vallitsevasti. Kolmas huomioon otettava sairaus on Sjögrenin tauti, johon liittyy silmien ja suun kuivuutta. Sjögrenin tauti on kuitenkin autoimmuunisairaus, eikä geneettinen oireyhtymä, kuten LADD. FGFR2-geenin mutaatio on puolestaan taustalla myös seuraavissa harvinaisissa oireyhtymissä; Apertin, Beare-Stevensonin, Crouzonin, Jackson-Weissin, Pfeifferin ja Saethre-Chotzenin oireyhtymä. Näiden oireyhtymien oireet ovat kuitenkin selvästi erotettavissa LADD-oireyhtymästä.

Diagnoosi asetetaan oirekuvan ja geenitutkimustuloksen perusteella.

Koska LADD-oireyhtymän oirekuva vaihtelee, hoito on kunkin potilaan oireiden mukaista. Hoidon suunnitteluun tarvitaan monien erikoislääketieteen alojen osaamista. Kirurgisin keinoin voidaan tarvittaessa korjata kyynelkanavajärjestelmää, käsivarsia, sormia ja varpaita. Kuulolaite voi olla avuksi kuulonalenemassa. Säännöllinen hammashuolto on tärkeää. Kuivien silmien hoitoon käytetään mm. silmätippoja.

Ennuste

Eliniänodote on normaali.

Historia

Oireyhtymän kuvasi ensikerran W. J. Levy vuonna 1967 ja D. W. Hollister vuonna 1973. Levy-Hollisterin oireyhtymänimityksen sijaan oirekokonaisuudesta alettiin käyttää termiä LADD-oireyhtymä vuonna 1974. E. Rohmann selvitti LADD-oireyhtymän yhteyden FGF- ja FGFR-geenien mutaatioihin vuonna 2006.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”LADD syndrome” sekä suljettu että avoin englannin kielinen keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi suljetuun keskusteluryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): LADD-syndrome

Lähteet

Orphanet: Lacrimoauriculodentodigital (LADD) syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Lacrimoauriculodentodigital syndrome; LADD

Young Hye Ryu, Jong Kyun Chae, Jung-Wook Kim and Soyoung Lee. Lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome: A novel mutation in Korean family and review of the literature. Molecular Genetics & Genomic Medicine 2020. https://doi.org/10.1002/mgg3.1412.

Bissonnette, Bruno. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2nd edition. McGraw-Hill Education (2019).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla vuonna 20.10.2020.