Koolen-de Vriesin oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 26.10.2022

ORPHA:96169
ICD-10: Q87.8
OMIM: 610443

Avainsanat: Koolen de Vries syndrome (KdVS), KANSL1-kytkeytynyt oireyhtymä
17q21.31 mikrodeleetio-oireyhtymä, Monosomia 17q21.31

Lyhyesti

Koolen-de Vriesin oireyhtymä on sikiönkehityksen aikainen häiriö, joka vaikuttaa monien elinjärjestelmien toimintaan. Hypotonia eli alentunut lihasjänteys ilmenee vastasyntyneellä tai myöhemmin lapsuudessa. Kehitysviiveet ovat pääasiassa lieviä tai keskivaikeita ja useimmilla todetaan kehitysvamma. Monilla Koolen-de Vriesin oireyhtymään liittyy epilepsiaa, kasvonpiirteiden pieniä poikkeavuuksia, silmien kaukotaitteisuutta sekä mm. synnynnäinen sydämen, munuaisten ja/tai sukupuoli- ja virtsateiden rakennepoikkeavuus. Käytöshäiriöt ovat mahdollisia, vaikkakin henkilöitä, joilla on Koolen-de Vriesin oireyhtymä, luonnehditaan ystävällisiksi, sosiaalisiksi ja yhteistyökykyisiksi.

Oireet ja löydökset

Vastasyntyneellä todetaan usein hypotonia, joka vaikeuttaa imemistä ja hidastaa syömistä. Hypotonia voi säilyä läpi elämän. Joskus syömisongelmiin tarvitaan nenämahaletkun käyttöä. Laryngomalasia eli kurkunpään synnynnäinen rakennepoikkeavuus voi olla mahdollinen. Sen merkkinä voi ilmetä, etenkin rasituksen yhteydessä, stidoria eli sisäänhengityksen aikaista vinguntaa. Toistuvat infektiot ovat yleisiä, mutta lievittyvät usein viidennen ikävuoden tienoilla.

Yleisen psykomotorisen kehityksen viiveet vaihtelevat yksilöittäin, eivätkä niitä ilmene kaikilla varhaislapsuudessa. Suurimmalla osalla todetaan lievä tai keskivaikea kehitysvammaisuus.

Koolen-de Vriesin oireyhtymän perusoireina esiintyy lapsuudessa ja esikouluikäisillä puheen kehityksen viivettä, joka johtuu suun lihasten hypotoniasta ja apraksiasta eli tahdonalaisten lihasten säätelyvaikeuksista. Apraksia voi lieventyä myöhemmin lapsuudessa. Puhutun kielen ymmärtäminen on usein parempaa kuin puheen tuottaminen. Monesti ensimmäiset tunnistettavat sanat opitaan sanomaan noin 2- 5 -vuotiaana. Tätä ennen lapsen on hyvä oppia käyttämään vaihtoehtoisia kommunikaatiokeinoja itsensä ilmaisemiseen. Mahdollinen huonokuuloisuus voi haitata puheen oppimista ja sen syy tulisi selvittää mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

Epilepsia kehittyy ennen viidettä ikävuotta 30-50 %:lle. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on myös mainintoja erilaisista neurologisista pulmista, kuten autismikirjon häiriöstä, ADHD:stä eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriöstä, levottomuudesta, impulsiivisesta ja toistuvasta käyttäytymisestä, masennuksesta ja psykoosista. Aivokuvantamisessa saatetaan havaita mm. aivokammioiden laajentumaa, aivokurkiaisen puutos, Arnold-Chiarin malformaatio tyyppi 1 sekä muita yksilöllisesti vaihtelevia rakennepoikkeavuuksia.

Henkilöitä, joilla on Koolen-de Vriesin oireyhtymä, luonnehditaan ystävällisiksi, sosiaalisiksi ja yhteistyökykyisiksi.

Kasvonpiirteisiin voivat lukeutua mm. ylöspäin suuntautuneet silmäluomiraot, kapeat luomiraot, silmän sisäkulmaa osittain peittävä synnynnäinen ihopoimu, riippuluomet, päärynän muotoinen nenä ja korostunut nenänpää sekä isot tai ulkonevat korvat. Kasvonpiirteiden poikkeavuudet voivat korostua lapsen vanhetessa. Hiusten rakenne ja väri voivat poiketa muista perheenjäsenistä. Näkökyvyn häiriöihin voivat kuulua mm. karsastus ja kaukotaitteisuus.

Muita mahdollisia löydöksiä voivat olla mm. pienikokoisuus, rintakehän kuopparinta, selkärangan rakennepoikkeavuudet, lonkan sijoiltaanmeno, pitkät kapeat sormet ja hoikat jalat.

Synnynnäisenä sydämen rakennepoikkeavuutena voi mahdollisesti ilmetä mm. kaksipurjeinen aorttaläppä sekä eteis- tai kammioväliseinäaukko. Munuaisten ja virtsa- sekä sukupuolielinten rakennepoikkeavuudet ovat mahdollisia. Useimmilla pojilla on esimerkiksi laskeutumattomat kivekset.

Syy ja perinnöllisyys

Koolen-de Vriesin oireyhtymän aiheuttaa joko KANSL1 (KAT8 regulatory NSL complex subunit 1)-geenin mutaatio tai kromosomialueen 17q21.31-mikrodeleetio eli pienikokoinen häviämä, joka käsittää KANSL1-geenin. Kromosomideleetion koko vaihtelee, mutta useimmilla se käsittää noin 500 000 emäksen häviämän DNA:ssa ja se käsittää useita muitakin geenejä kuin vain KANSL1:n. KANLS1-geenistä tuotetaan proteiinia, jonka toimintaa tarvitaan monissa eri solutyypeissä ja kudoksissa koko elämän ajan, jo ennen syntymää. KANSL1-geenistä valmistuva proteiini ohjaa mm. DNA:n rakennetta kromosomeissa ja sitä kautta säätelee muiden geenien ilmentymistä. On epäselvää, miten KANSL1-geenin mutaatio johtaa Koolen-de Vriesin oireyhtymän oireisiin.

Koolen-de Vriesin oireyhtymän periytyvyys noudattaa autosomaalista ja dominanttia eli vallitsevaa periytymistapaa. Täten perheellä, jossa vanhemmilla todetaan KANLS1-geenin mutaatio, oireyhtymän toistumistodennäköisyys on jokaisen raskauden kohdalla 50 %.

Suurimmassa osaa tapauksissa Koolen-de Vriesin oireyhtymä johtuu de novo-mutaatiosta, joka on täysin uusi geenimuutos perheessä. De novo-mutaatiot syntyvät sattumalta sukusolujen, munasolun tai siittiön, kehityksen aikana tai pian hedelmöittymisen jälkeen. Mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on mainintoja myös lapsista, jotka ovat perineet oireyhtymään johtavan perimänmuutoksen vanhemmiltaan. On havaittu, että Islannissa, Euroopassa ja Lähi-idässä noin viidesosalla (20 %) on kromosomin 17q21.31-alueella inversio eli kääntymä, joka voi kahdentua tai hävitä siirtyessään seuraavalle sukupolvelle. Kyseisen kromosomialueen variantin eli muunnoksen kantaja on itse terve ja oireeton, mutta voi siis saada jälkeläisen, jolla on 17q21.31-kromosomialueen mikrodeleetio ja siis Koolen-de Vriesin oireyhtymä. Vaikka tämä inversio on yleinen edellä mainituilla maantieteellisillä alueilla, erittäin pieni osa tätä varianttia kantavista saa jälkeläisen, jolla on Koolen-de Vriesin oireyhtymä. Periytymisen mekanismit ovat tältä osin suureksi osaa vielä tuntemattomia.

Lääketieteellinenkirjallisuus kuvaa kuitenkin kaksi perhettä, joissa perheeseen on syntynyt kaksi lasta, joilla molemmilla on ollut Koolen-de Vriesin oireyhtymä. Koska vanhempien verikokeessa tehdyistä perimäntutkimuksista, ei todettu Koolen-de Vriesin oireyhtymään altistavaa perimänmuutosta, lasten oireyhtymän on todennäköisesti ollut seurausta vanhemman sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on kromosomin 17q21.31-alueen deleetio tai KANSL1-mutaatio ja toisissa sukusoluissa sitä ei ole. Näissä tapauksissa hedelmöityksessä osallisena on siis ollut sukusolu, jossa on ollut Koolen-de Vriesin oireyhtymään johtava mutaatio. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla on Koolen-de Vriesin oireyhtymä. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä tarkemmin jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Koolen-de Vriesin oireyhtymän yleisyydestä ei ole tietoa, mutta kromosomideleetion 17q21.31 yleisyys on 1: 55 000- luokkaa ja joidenkin arvioiden mukaan tätäkin yleisempi, 1: 16 000. Koolen-de Vriesin oireyhtymää on yhtäläisesti sekä miehillä että naisilla.

Diagnoosi ja hoito

Koolen-de Vriesin oireyhtymään sopiva kliininen kuva yhdistettynä perimän tutkimuksiin, jossa selviää todetaan KANSL1-geenin mutaatio, vahvistaa oireyhtymän diagnoosin.

Koolen-de Vries oireyhtymän erotusdiagnoosissa vastasyntyneillä huomioon otettavia oireyhtymiä ovat Prader-Willin oireyhtymä ja myöhemmin mm. 22q11.2-deleetio-oireyhtymä, fragiili X-oireyhtymä, Angelmanin oireyhtymä ja SBBYS (blepharophimosis-intellectual disability syndrome, SBBYS type).

Oireyhtymään ei ole parantavaa hoitoa, mutta jokaista potilasta hoidetaan hänellä ilmenevien oireiden mukaisesti. Lastenlääkärin/lääkärin säännölliset terveystarkastukset ovat tärkeitä. Tuki- ja liikuntaelinten, sydämen, munuaisten, virtsa- ja sukupuolielinten rakennepoikkeavuuksien mahdollisen hoidon tarve arvioidaan potilaskohtaisesti. Puheterapia on erittäin tärkeää, jotta suun motoriikkaa voidaan edistää ja näin ollen helpottaa syömisvaikeuksia sekä puheen ja kielen kehitystä. Vaihtoehtoisten kommunikaatiomenetelmien, kuten tukiviittomien tai kuvakorttien käytön opettelu on tärkeää, jotta lapsi pystyy ilmaisemaan itseään ja olemaan paremmassa vuorovaikutuksessa muiden kanssa. Fysioterapia voi auttaa vahvistamaan lihaksia, keskivartaloa sekä karkea- ja hienomotoriikkaa. Oppimisen tukeminen on tärkeää. Mahdolliset muut tarpeet huomioidaan tapauskohtaisesti.

Ennuste

Eliniänodotteesta ei ole pitkäaikaistutkimuksia. Aikuisuudessa kyky tulla itsenäisesti toimeen vaihtelee. Usein elinikäinen tuki on tarpeen.

Historia

Oireyhtymä tunnistettiin vuonna 2006 monen eri, toisistaan riippumattomien tutkimusryhmien tulosten perusteella. Oireyhtymä on nimetty hollantilaisten geneetikkojen David C. Koolen ja Bert B- A. de Vriesin mukaan.

Huomioitavaa

Oireyhtymän nimeämiskäytäntönä suositellaan kromosomin 17q21.31 mikrodeleetio-oireyhtymä-nimen sijaan Koolen-de Vriesin oireyhtymä.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Suomalaisilla perheillä on oma What’s App-ryhmä, johon pääset ottamalla yhteyttä Harvinaiskeskus Norioon.

Koolen-de Vries Syndrome (KDVS) Foundation

Aiheesta muualla

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Koolen de Vries syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): Koolen de Vries syndrome
MedlinePlus: Koolen-de Vries syndrome
Rarechromo.org: Koolen-de Vries syndrome
Simons Searchlight: KANSL1

Lähteet

Orphanet: Koolen-De-Vries syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Koolen-De Vries syndrome; KDVS
GeneReviews®: Koolen-de Vries Syndrome

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 18.20.2021.