Kolesteroliesterien varastoitumissairaus

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 11.1.2022

ORPHA:75234
ICD-10: E75.5
OMIM: 278000

Avainsanat: Cholesteryl Ester Storage Disease (CESD), Lysosomal Acid Lipase (LAL) Deficiency, Hapan lipaasi A-puutos

Lyhyesti

Kolesteroliesterien varastoitumissairaus (Cholesteryl Ester Storage Disease, CESD) on synnynnäinen ja harvinainen rasva-aineenvaihdunnan häiriö. Se lukeutuu lysosomaalisiin kertymäsairauksiin. Oireet ilmenevät ensi kerran lapsuudessa, nuoruudessa tai aikuisuudessa, ja oirekirjo vaihtelee potilaiden välillä. Kolesteroliesterien varastoitumissairauden syynä on geenimuutos hapanta lipaasi A:ta ilmentävässä LAPI-geenissä. Entsyymin heikentynyt toiminta kerryttää rasva-aineita, kuten kolesteroliesterejä, elimistöön, mistä seuraa oireyhtymän oireet. Vakavampi, ja usein jo alle vuoden iässä kuolemaan johtava, Wolmannin oireyhtymä aiheutuu LAPI-geenin muutoksesta, joka estää entsyymitoiminnan käytännössä lähes kokonaan. Kolesteroliesterien varastoitumissairaudessa happaman lipaasi A:n biologista aktiivisuutta on enemmän jäljellä, minkä vuoksi myös oirekirjo ei ole yhtä vakava kuin Wolmannin oireyhtymässä.

Oireet ja löydökset

Kolesteroliesterien varastoitumissairaudessa oireet voivat puhjeta lapsuudessa tai vasta aikuisena. Oireet ovat eteneviä. Oirekuva ja vaikeusasteet voivat huomattavasti vaihdella eri henkilöiden välillä. Oireet kehittyvät hitaasti ja ne ilmenevät pääasiassa maksassa. Rasva-aineiden kertyminen kehoon johtaa hitaasti etenevään maksasairauteen. Suurentunut maksa kehittyy osalla jo varhaislapsuudessa, osalla myöhemmin vasta toisella vuosikymmenellä. Ajan kuluessa voi kehittyä rasvamaksa, maksafibroosi eli arpeutuminen ja varhain puhkeava maksakirroosi. Vakavimmillaan maksasairaudet voivat johtaa maksasyövän kehittymiseen. Kolmasosalla kolesteroliesterien varastoitumissairaus johtaa suurentuneeseen pernaan, anemiaan ja verihiutaleiden vähyyteen. Joskus harvoin myös lisämunuaiskuori kalkkeutuu. Ravinnon imeytymishäiriöitä voi esiintyä.

Myös sydän- sekä verisuonitautien ilmeneminen on tavanomaista. Esimerkiksi ateroskleroosi eli valtimonkovettumatauti ja sen seurauksena kasvanut riski sydämen tai aivojen verenkiertohäiriöille, kuten esimerkiksi sydänkohtaukseen ja/tai aivohalvaukseen, voivat lisätä merkittävästi sairastavuutta.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymä johtuu geenimuutoksesta eli -variantista hapanta lipaasia ilmentävässä LIPA (Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase )-geenissä. Geeni sijaitsee kromosomissa 10 (10q23.31). LIPA-geenistä tuotetaan entsyymiä, hapanta lipaasi A:ta, joka normaalisti hajottaa lysosomi-nimisissä soluelimissä LDL-partikkeleista peräisin olevia rasva-aineita, kuten kolesteroliestereitä ja triglyseridejä. Kun entsyymi ei toimi tarpeeksi tehokkaasti, mm. maksaan, suolistoon, pernaan ja verisuonten seinämiin alkaa kertyä rasva-aineita. Rasva-aineiden kertyminen eri elimiin aiheuttaa oireyhtymässä esiintyvät oireet. Kolesteroliesterien varastoitumissairaudessa entsyymiaktiivisuutta on soluissa jäljellä < 2 % – 11 %. Entsyymiaktiivisuuden määrä ei aina ole suoraan verrannollinen oireiden vaikeusasteeseen.

Kolesteroliesterien varastoitumissairaus periytyy autosomissa resessiivisesti. Tämä tarkoittaa sitä, että henkilöllä on oltava molemmissa LIPA-geeneissään oireyhtymää aiheuttavat mutaatiot, jotta oireyhtymä puhkeaa. Useimmissa tapauksissa henkilö on perinyt geenivariantin molemmilta oireettomilta vanhemmiltaan. Jos molemmat vanhemmat ovat kantajia, heidän todennäköisyys saada lapsi, jolla on kolesteroliesterien varastoitumissairaus, on jokaisen raskauden kohdalla 25 %. Vastaavasti lapsi voi olla LIPA-geenivariantin oireeton kantaja 50 %:n todennäköisyydellä. Perheellä on 25 %:n mahdollisuus saada lapsi, jolla ei ole kummassakaan LIPA-geenissä oireyhtymää aiheuttavaa muutosta. Jos kantajuuden periytymistä tarkastellaan terveen lapsen näkökulmasta, perheen terveistä lapsista 2/3 on kantajia. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Kolesteroliesterien varastoitumissairauden esiintyvyydeksi Saksassa on arvioitu 1:50 000. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea on arvioinut kolesteroliesterien varastoitumissairauden esiintyvyydeksi Suomessa 2–56 henkilöä. Koska osalla henkilöistä, joilla on kolesteroliesterien varastoitumissairaus, on vain hyvin vähän oireita eivätkä he välttämättä tule diagnosoiduiksi, oireyhtymän esiintyvyydestä on vaikea antaa tarkempia arvioita. Oireyhtymää esiintyy miehillä ja naisilla yhtä paljon.

Diagnoosi ja hoito

Kolesteroliesterien varastoitumissairauden jäljille päästään usein vasta aikuisuudessa, kun kohonneiden kolesteroli- ja maksa-arvojen syitä selvitetään. Verikokeissa todetaan usein samantyyppiset rasva-ainearvot kuin familiaalisessa hyperkolesterolemiassa, kuten korkea kokonaiskolesteroli, kohonnut LDL-kolesteroli, vähentynyt HDL-kolesteroli, korkeat triglyseridit ja kohonneet seerumin transaminaasit aspartaatti- ja alaniiniaminotransferaasit. Myös anemia on mahdollinen.

Erotusdiagnoosissa on huomioitava mm. Gaucherin oireyhtymä, Niemann-Pickin tauti (tyypit A ja B) ja Chanarin Dorfmanin oireyhtymä. Myös galaktosemiaan, fruktoosi-intoleranssiin ja tiettyihin aminohappoaineenvaihduntahäiriöihin liittyy triglyseridien kertyminen kehoon. Myös Wolmanin oireyhtymä johtuu LIPA-geenin muutoksesta. Wolmanin taudissa geenivariantti estää lähes kokonaan happaman lipaasi A:n entsyymiaktiivisuuden tai entsyymiä ei tuoteta kehossa lainkaan. Tämän vuoksi Wolmanin oireyhtymä on oirekuvaltaan kolesteroliesterien varastoitumissairautta vakavampi. Wolmanin oireyhtymä johtaa usein lapsen menehtymiseen jo hänen ensimmäisenä elinvuotenaan.

Kun geenitutkimus osoittaa patogeenisen eli oireita tai oireyhtymää aiheuttavan LIPA-geenin muutoksen, määritetään usein happaman lipaasin aktiivisuus. Entsyymiaktiivisuutta voidaan tutkia esimerkiksi veren valkosoluista eli leukosyyteistä, kuivatusta veripisaranäytteestä, maksasoluista ja ihon fibroblasteista eli sidekudossoluista. Diagnoosin varmistaa positiivinen geenitutkimustulos, joka sopii yhteen potilaan kliinisen kuvan ja puutteellisen hapan lipaasi A-entsyymin aktiivisuuden kanssa.

Kolesteroliesterien varastoitumissairauteen ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Hoidossa ensiarvoisen tärkeää on korkean kolesterolin hoitaminen sekä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden vähentäminen. Vähän rasva-aineita sisältävästä ruokavaliosta sekä kolesterolilääkkeiden, kuten statiinien, käytöstä voi olla apua. Joissakin tapauksissa maksansiirto voi tulla kyseeseen maksakirroosin tai maksan vajaatoiminnan vuoksi.

Euroopassa kolesteroliesterien varastoitumissairauteen ja Wolmanin oireyhtymään voidaan käyttää entsyymikorvaushoitoa, joka tähtää korvaamaan happaman lipaasi A:n heikkoa toimintaa. Tietoa sebalipaasi alfan pitkäaikaishoidon vaikutuksista mm. eliniän ennusteeseen tai maksa-, sydän- ja verisuonisairauksien ilmenemiseen ei ole saatavilla.

Ennuste

Kolesteroliesterien varastoitumissairaus on usein alidiagnosoitu, mikä voi johtaa vakaviin terveysongelmiin mm. varhaisen ateroskleroosin ja siihen liittyviin muihin sydän- ja verisuonitauteihin vuoksi. Elinikä ulottuu usein toiselle vuosikymmenelle tai voi parhaimmillaan olla tavanomainen. Oirekuva, vaikeusaste ja ennuste kuitenkin vaihtelevat yksilöittäin. Ennenaikainen kuolema voi olla seurausta maksan vajaatoiminnasta tai ateroskleroosista ja siihen liittyvistä komplikaatioista.

Historia

Kolesteroliesterin varastoitumissairaus kuvattiin ensi kerran vuonna 1968. Anderson ja Sando kloonasivat lysosomaalisen happaman lipaasin vuonna 1991.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

Härkönen Ulla, Hyvärinen Antti, Kiviniemi Vesa, Rannanheimo Piia. Sebalipaasi alfa lysosomaalisen happaman lipaasin puutoksen hoidossa. Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja 6/2018.
Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Cholesteryl ester storage disease
MedlinePlus: Lysosomal acid lipase deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): Cholesteryl Ester Storage Disease
LAL-D Aware

Lähteet

Orphanet: Cholesteryl ester storage disease
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Lysosomal Acid Lipase Deficiensy
GeneReviews®: Lysosomal Acid Lipase Deficiensy

Härkönen Ulla, Hyvärinen Antti, Kiviniemi Vesa, Rannanheimo Piia. Sebalipaasi alfa lysosomaalisen happaman lipaasin puutoksen hoidossa. Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja: 6/2018.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 30.7.2020.