Klippel-Trenaunayn oireyhtymä

Erikoislääkäri Maarit Peippo, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 2002, päivitetty 24.2.2017 Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, Norio-keskus.

ORPHA: 2346
Avainsanat: Klippel-Trenaunay, angio-osteohypertrofia–oireyhtymä, congenital dysplastic angiopathy,

Lyhyesti

Klippel-Trenaunayn oireyhtymä (KT) koostuu kolmesta oireesta: 1) tummanpunaisesta ihon hiussuoniluomesta, 2) verisuonten ja imusuonten rakennepoikkeavuuksista ja 3) luu- tai pehmytkudosten paikallisesta liikakasvusta. Oireiden laajuus vaihtelee potilaasta toiseen; tavallisimmin tauti on vain alaraajan jossain osassa (95 %), kun taas laajimmillaan se voi esiintyä kaikissa raajoissa ja myös vartalossa.

KT-potilaiden oireet johtuvat siitä, että hius-, laskimo- ja imusuonten kehitys on häiriintynyt tautialueella. Kaikkia syytaustaan liittyviä tekijöitä ei vielä tunneta. Hyvin harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta kaikki Klippel-Trenaunay-potilaat ovat olleet sukunsa ainoita.

Hoitona voidaan tarvittaessa käyttää tukisidoksia ja ns. lymfahierontaa turvotusten vähentämiseen. Joskus tarvitaan kirurgisia toimenpiteitä kudoksen liikakasvun ja laskimolaajentumien hoidoksi sekä esteettisen kirurgian menetelmiä hiussuoniluomen hoitamiseksi. Paikallisen (somaattisen) PIK3CA-geenivirheen yhdistäminen Klippel-Trenaunayn oireyhtymän epämuodostumien syntyyn on johtanut ensimmäisiin hoitokokeiluihin sirolimuusi-lääkkeellä.

Historiaa

Ranskalaiset lääkärit Maurice Klippel ja Paul Trénaunay kuvasivat vuonna 1900 ”osteohypertroofisen laskimolaajentumaluomen”, joka sittemmin nimettiin heidän mukaansa Klippel–Trenaunayn oireyhtymäksi.

Lääkäri Parkes Weber kuvasi muutamaa vuotta Klippelin ja Trénaunayn julkaisun jälkeen mielestään Klippel-Trenaunay-potilaan, jolla aiemmista potilaista poiketen oli lisäksi valtimo-laskimo-epämuodostuma ja oikovirtaus suoraan valtimosta laskimoon. Käyttöön tulikin nimi Klippel–Trenaunay–Weberin oireyhtymä, koska ajateltiin, että näillä kaikilla potilailla olisi sama oireyhtymä. Nykykäsitys kuitenkin on se, että Klippel-Trenaunay ja Parkes Weber-oireyhtymät ovat eri oireyhtymiä, koska niiden oireisto on erilainen, ja syntymekanisminkin ajatellaan olevan erilainen.

Nykyään ajatellaan, että Klippel-Trenanayn oireyhtymä kuuluu osittaista (segmentaalista) liikakasvua aiheuttavien oireyhtymien tautikirjoon. Tähän käsitykseen on äskettäin tultu sen vuoksi, että kirjon eri taudeissa yhdistävänä tekijänä on todettu olevan epämuodostuma-alueen soluissa esiintyvä (somaattinen) PIK3CA-geenivirhe.

Oirekuva

KT-oireyhtymän hius-, laskimo- ja imusuonten rakennepoikkeavuudet ovat synnynnäisiä. Muutokset ovat periaatteessa nähtävissä lopullisessa laajuudessaan jo syntymähetkellä. Hiussuoniluomet ja kudoksen liikakasvu havaitaan jo vastasyntyneenä, mutta laskimolaajentumat alkavat paremmin näkyä vasta myöhemmin. Muutokset kasvavat samaa tahtia kuin lapsikin, mutteivät määrältään lisäänny. Muutokset eivät ajan mittaan myöskään itsekseen pienene tai häviä kuten tapahtuu tavanomaisten synnynnäisten mansikkaluomien eli hemangioomien kohdalla. Pehmytkudoksen liikakasvun (hypertrofian) aiheuttamaa raajan suurenemista pahentaa usein imusuoniston turvotus (lymfödeema). Joskus harvoin KT:hen liittyy kahden sormen tai varpaan yhteen kasvaminen (syndaktylia) tai ylimääräinen sormi tai varvas (polydatylia). Klippel-Tranaunayn oireyhtymässä valtimoiden kehitys on muutoin normaalia, mutta nykyään ajatellaan että arterio-venoosillä (AV)-malformaatiolla on osuutta KT-potilailla esiintyvässä luun hypertrofiassa.

Tautimuutoksien sijainti

Lähes kaikilla on tautimuutoksia alaraajassa, mutta joillakin potilailla muutoksia esiintyy myös yläraajassa. Alle puolella potilaista muutoksia voi olla muualla vartalossa. Sen sijaan pelkkä vartalo-oire ilman raajaoiretta on poikkeuksellista. Kolmella neljästä muutoksia on vain yhdessä kehon neljänneksessä, mutta 10 %:lla oireita on vähintään kolmessa. Verisuonipoikkeavuuksia on kuvattu miltei kaikista elimistä eri potilailla. Kuitenkin kaikki muut tautipaikat ovat harvinaisempia kuin raajaoireet. Poikkeavaa verisuonitusta on todettu joillakin potilailla esiintyvän lantion alueella, mikä voi aiheuttaa virtsarakon, munuaisten tai suolen toimintahäiriöitä sekä verivirtsaisuutta tai suolistoverenvuotoa. Raaja, jossa muutoksia esiintyy, on tyypillisesti lämpimämpi kuin muut raajat.

Ennuste

Taudin aiheuttama haitta potilaasta toiseen voi vaihdella varsin paljon. Erään tutkimuksen mukaan aikuispotilaista noin kolmannes ei kokenut merkittävää haittaa jokapäiväisessä elämässään, kun taas kolmannes piti haittaa huomattavana. Verisuoniepämuodostumat vuotavat herkästi verta infektion tai pienenkin trauman vuoksi. Suolistoverenvuotoa tai verivirtsaisuutta todetaan kolmasosalla potilaista. Verisuoniepämuodostuman aiheuttamia infektiokomplikaatioita esiintyy n. puolella potilaista. Oireyhtymään liittyy pieni alaraajalaskimotukoksen riski (alle 10 %). Oireyhtymään ei liity poikkeavuuksia hyytymisjärjestelmässä. Tutkimuksissa on havaittu, että viidesosalla KT-potilaista epämuodostuma aiheuttaa kipua. Jos KT-muutoksia on luussa, kivut sattavat olla voimakkaampia kuin muutoin. Pääsääntöisesti KT-potilaiden ennuste on hyvä. KT-potilailla ei ole todettu olevan lisääntynyttä pahanlaatuisen kasvaimen riskiä.

Mistä Klippel-Trenaunayn oireyhtymä aiheutuu?

Klippel-Trenaunayn oireyhtymässä hius-, laskimo- ja imusuonten kehitys on häiriintynyt tautialueella. Vaikka veri- ja imusuonten kehitystä on opittu tuntemaan yhä yksityiskohtaisemmin, vielä ei tiedetä kaikkea siitä, minkälainen häiriö johtaa oireyhtymässä tavattaviin verisuonipoikkeavuuksiin. Kudostasolla nähdään verisuonissa pullistumia, läppien puutoksia, kaventumia ja ahtaumia.

Aikaisemmin on oletettu, että Klippel-Trenaunayn oireyhtymässä suoniston kehitys olisi jäänyt tuntemattoman häiriön vuoksi paikallisesti varhaissikiötasolle, mikä johtuisi geneettisestä säätelyhäiriöstä tietyn kehonalueen laskimo-, hius- ja imusuonten kehityksessä, kun muilla kehon alueilla säätely toimii normaalisti. Äskettäin onkin todettu, että valtaosalla (joskaan ei kaikilla) KT-potilaista on epämuodostuman soluissa somaattinen PIK3CA-geenivirhe. Kyseinen geenivirhe ei siis ole perinnöllinen, eikä sitä esiinny KT-potilaan terveissä raajoissa ja elimissä. Toisin sanoen nämä potilaat ovat kyseisen geenimuutoksen suhteen mosaiikkeja. Lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään sitä, onko PIK3CA-geenivirhe yksinään riittävä muutos saamaan aikaan taudin vai tarvitaanko lisäksi ympäristötekijöitä tai perinnöllisiä geenitekijöitä. Tähän mennessä ei ole todettu mitään perinnöllistä geenivirhettä, joka selittäisi KT-oireyhtymän. Yleensä KT-potilaat ovatkin sukunsa ainoita. On epäilty, että sama virhe kaikissa soluissa johtaisi liian vaikeaan kehityshäiriöön ja menehtymiseen jo ehkä sikiökaudella. Näin ajatellen mosaiikkimaisuus olisi edellytys yksilön henkiinjäämiselle. Nykyään ei myöskään tunneta mitään raskaudenaikaista ulkoista syytekijää, joka altistaisi Klippel-Trenaunayn oireyhtymälle.

Yleisyys

Tarkkaa tietoa Klippel-Trenaunayn oireyhtymän yleisyydestä ei ole. Kirjallisuudessa on kuvattu yli 1000 tapausta. Oireyhtymän esiintyvyydestä on esitetty erilaisia arvioita: 1:25 000 – 1:60 000. Näitä lukuja soveltaen Suomessa syntyisi vuosittain noin 2 KT-oireyhtymälasta. Oireyhtymä on tavallisempi pojilla.

Diagnostiikka

Klippel-Trenaunayn oireyhtymän diagnoosin asettamiseksi potilaalla tulisi olla tyypilliset synnynnäiset suoniepämuodostumat: 1) sinipunerva tummahko hiussuoniluomi, 2) verisuoniepämuodostuma / laskimolaajentumat ja 3) pehmytkudoksen tai luun kudoksen liikakasvua.Yleensä potilaalla on myös imusuoniston turvotusta (lymfödeemaa). Klassisessa KT- taudin muodossa todetaan kaikki kolme löydöstä, mutta KT-diagnoosiin riittää kahden edellämainitun löydöksen esiintyminen.

Nykyään on teknisesti mahdollista tutkia, onko epämuodostuman sisältämässä ihokoepalassa (fibroblastinäytteessä) PIK3CA-geenivirhe. Geenitutkimuksen tulos yksinään ei kuitenkaan vahvista tai poissulje KT-oireyhtymää, koska vain osalla KT-potilaista todetaan PIK3CA-geenivirhe ja toisaalta KT-oireyhtymää muistuttavilla (saman tautikirjon) taudeilla voi esiintyä sama somaattinen geenivirhe. PIK3CA-geenivirheen tutkiminen ei myöskään ohjaa hoitolinjauksia.

Kunkin potilaan kohdalla pyritään arvioimaan verisuonimuutosten laajuus ja luonne. Lisäksi selvitetään muutosten mahdollisesti aiheuttamat haitat, potilaan hoitotarpeet ja hoitomahdollisuudet. Yleensä nämä asiat selviävät lääkärin tekemällä kliinisellä tutkimuksella. Tarvittaessa voidaan tietoja täydentää kuvantamistutkimuksin, kuten esimerkiksi silloin kun harkitaan leikkauksen hyödyllisyyttä laskimolaajentumien hoidoksi tai raajan liialliseen pituuskasvun hoidoksi. Nykyään tavallisesti käytetään magneettikuvausta, kun halutaan tutkia tarkemmin eri kudosten rakenteita. Hyytymistekijöiden tutkimus saatetaan tehdä varmuuden vuoksi, koska KT-oireyhtymään liittyy epämuodostumien takia pieni laskimotukoksen riski.

Hoito

Nykyään pyritään varhaiseeen oireyhtymän diagnostiikkaan, jotta tarpeelliset hoitotoimenpiteet voidaan kohdentaa ajoissa ja oikea-aikaisesti. KT-potilasta hoitava lääkäri tekee hoitosuunnitelman seuratessaan säännöllisesti potilasta. Oikea-aikainen hoito vähentää tautiin liittyvien komplikaatioiden riskiä. Potilaiden hoito on keskitetty keskuksiin, joissa on kokemusta KT-potilaiden hoidosta. Potilaiden seuranta ja hoito räätälöidään hyvin yksilöllisesti taudin laajuuden ja oireiden mukaisesti. Äitiä, jolla on KT-oireyhtymä, seurataan raskauden aikana tavallista tarkemmin laskimotukosriskin vuoksi. Samoin mahdolliset kohdun seudun verisuoniepämuodostumat on tarpeen ottaa huomioon synnytyksen suunnittelussa.

Pinnallisten laskimolaajentumien hoitoa (esim. kaikuohjauksinen vaahtoruiskutus) harkittaessa on varmistettava, että syvät laskimot toimivat hyvin. Silti kohjunpoistotoimenpiteiden jälkeen kohjut uusivat useammin Klippel-Trenaunay-potilailla kuin muilla kohjupotilailla. Laskimovaivojen ja turvotuksien hoidossa on hyviä tuloksia isompien lasten ja aikuisten kohdalla saatu puristusvaatetuksella, esim. tukisukilla.

Suoniepämuodostumiin liittyvä turvotus lisää riskiä ihon ajostulehduksiin ja heikentää haavojen paranemista. Tukisukat vähentävät ihovammojen ja niiden komplikaatioiden vaaraa ja ovat siksikin suositeltavia. Mikäli ihotulehdukset toistuvat usein, on suositeltu harkittavaksi ennalta ehkäisevää antibioottihoitoa. Lymfaterapian sanotaan olleen monessa tapauksessa myös tehokas lisä hoitoon.

Laskimotukoksien ehkäisyssä suositellaan samoja varotoimia kuin yleensäkin laskimotukosten ehkäisyssä. E-pillereiden sijaan suositellaan muita ehkäisymenetelmiä. Laskimotukokset hoidetaan samoin periaattein kuin yleensäkin.

Yleisesti neuvotaan pidättyvyyttä leikkaushoitojen suhteen, mutta alaraajojen pituuseron uhatessa tulla liian suureksi, on asiaan puututtava luun kasvua hidastavalla kirurgisella toimenpiteellä, epifyseodeesillä. Jos lantion alueella on virtsarakon toimintaa haittaavia muutoksia tai esiintyy toistuvaa suolistoverenvuotoa, voidaan kirurgisesti poistaa poikkeavaa kudosta.

Haittaavien hiussuoniluomien vaalentamiseksi voidaan harkita laserhoitoa. Kavernoottisten hemangiooma-verisuoniepämuodostumien hoitoon käytetyistä lääkkeistä, esimerkiksi prednisolonista tai alfa-interferonista, ei ole hyötyä.

Somaattisen PIK3CA-geenivirheen yhdistäminen Klippel-Trenaunayn oireyhtymän epämuodostumien syntyyn on avannut uusia näkökulmia KT:n lääkehoidolle. Vuonna 2016 on julkaistu hoitokokeilu eräällä potilaalla, jolla on vaikea tautioireisto. Suun kautta otettava sirolimuusi vähensi turvotusta. Pian lääkkeen tauon aloittamisen jälkeen alkoi uudelleen lievä verenvuoto. Sirolimuusihoitoa ei ole vielä testattu KT-potilasryhmällä, joten vielä ei ole varmaa näyttöä lääkkeen hyödyistä, sivuvaikutuksista ja pitkäaikaisennusteesta.

Perinnöllisyys

Aivan ani harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta potilaat ovat olleet sukunsa ja perheensä ainoita. Erilaiset pienet verisuoniepämuodostumat kuten mansikkaluomet ja tuliluomet sekä aikuisiän suonikohjut ovat väestössä hyvin yleisiä. Niitä esiintyy luonnollisesti myös potilaan vanhemmilla ja lapsilla, mutta niillä ei voida varmuudella katsoa olevan mitään tekemistä Klippel-Trenaunayn oireyhtymän kanssa.

Maailmassa on kuvattu joitakin tapauksia, jossa sekä vanhemmalla että lapsella on ollut varma Klippel-Trenaunayn oireyhtymä. Mikäli vallitsevasti perinnöllinen Klippel-Trenaunayn muoto on olemassa, se on joka tapauksessa äärimmäisen harvinainen.

Mitään perinnöllistä geenivirhettä, joka selittäisi Klippel-Trenaunayn oireyhtymän, ei varmuudella nykyään tunneta. On erittäin epätodennäköistä, että KT-potilaan lapsellekin tulisi kyseinen oireyhtymä tai että KT-lapsen perheeseen syntyisi sisarus, jolla on sama oireyhtymä.

Sikiödiagnostiikka

Lääketieteellisestä kirjallisuudesta löytyy pari tapausta, jossa raskauden ajan ultraäänitutkimuksessa on löytynyt sikiö, jolla on todettu toisen raajan liikakasvua ja turvotusta. Raskausaikana Klippel-Trenaunayn diagnoosia ei voi varmuudella osoittaa, vaan tämä tauti voidaan luotettavasti diagnosoida vasta syntymän jälkeen.

Vanhemmalla oleva KT-oireyhtymä ei aiheuta erityisiä toimenpiteitä tulevan lapsen raskauden aikaisen seurannan suhteen, vaan tavanomainen sikiöseuranta riittää.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Suomessa on Klippel-Trenaunay-yhdistys ja heillä Facebook-ryhmä: Klippel-Trenaunay, Suomi.

Aiheesta muualla

Täysi-ikäisyys saattaa katkaista harvinaista sairautta sairastavan hoitopolun; Tehy-lehti 1.9.2020

Lähteet

Orphanet, Angio-osteohypertrophic (AOH) syndrome

E. Kalevi A. Laitinen, A. Lehtola, P Laiho: Suonikohjut vai jotain muuta? Onko kyseessä verisuoniston synnynnäinen rakennevika? Duodecim 2006; 122:2717-23.

Cohen M Jr. Klippel-Trenaunay Syndrome. American Journal of Medical Genetics 2000: 93:171-175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10925375

Cohen MM Jr. Vascular update: morphogenesis, tumors, malformations, and molecular dimensions. Am J Med Genet A. 2006; 140(19):2013-38.

Gloviczki P and Driscoll DJ. Klippel-Trenaunay syndrome: current management. Phlebology. 2007; 22(6):291-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18274338

de Godoy JM, Río A, Domingo Garcia P, de Fatima Guerreiro Godoy M. Lymphedema in Klippel-Trenaunay Syndrome: Is It Possible to Normalize? Case Rep Vasc Med. 2016; ID 5230634, 4 pages.

Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 2015; 166(4):1048-54.

Vahidnezhad H, Youssefian L and Uitto J. Klippel-Trenaunay syndrome belongs to the PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). Exp Dermatol. 2016; 25(1):17-9.

Dimopoulos A, Sicko RJ, Kay DM et al. Copy number variants in a population-based investigation of Klippel-Trenaunay syndrome. Am J Med Genet A. 2017; 173(2):352-359. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27901321

Bessis D, Vernhet H, Bigorre M, Quéré I, Rössler J. Life-Threatening Cutaneous Bleeding in Childhood Klippel-Trenaunay Syndrome Treated With Oral Sirolimus. JAMA Dermatol. 2016; 152(9):1058-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167017

Clinical Practice Guidelines for Klippel-Trenaunay Syndrome (KTS). KTS Working Group, Vascular Anomalies Center (VAC), 2016. Boston Children’s Hospital.

Driscoll DJ and Gloviczki P. Combined Slow-Flow Vascular Malformation of the Lower Limb: Klippel-Trenaunay Syndrome. Chapter 27, pages 1027-1040, in Book of Management of Vascular Malformations. Oxford, 2013.