Kleefstran oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 1.10.2024

ORPHA:261494
ICD-10: Q87.8
OMIM: 610253

Avainsanat: 9q34.3 mikrodeleetio-oireyhtymä, Kromosomin 9q34.3 deleetio-oireyhtymä, 9q subtelomeerinen deleetio-oireyhtymä

Lyhyesti

Kleefstran oireyhtymä on harvinainen geneettinen eli perimästä johtuva oireyhtymä. Sille ominaista on kehitysvamma, lapsuuden aikainen hypotonia eli alentunut lihasjänteys, tietyt kasvonpiirteet, synnynnäiset sydämen, munuaisten sekä poikien/miesten sukupuolielinten rakennepoikkeavuudet. Joillakin voi esiintyä katatoniaa eli tietyntyyppinen lihasjäykkyystila ja/tai muita käyttäytymiseen liittyviä piirteitä. Kaikkia oireita ja löydöksiä ei välttämättä ole kaikilla henkilöillä, joilla on Kleefstran oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä diagnoosikuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Kleefstran oireyhtymän ensioireiden ilmenemisajankohta vaihtelee. Vauvan syntymäpaino on usein tavallista suurempi, ja puolelle (50 %) kehittyy ylipainoa lapsuudessa. Hypotonia eli alentunut lihasjänteys voi hankaloittaa mm. syömistä. Monella pienellä lapsella todetaan refluksi, jossa ruokasulaa nousee ylös ruokatorveen. Refluksi voi helpottaa iän myötä. Hypotonia voi viivästyttää myös liikunnallisten perustaitojen ja hienomotoriikan kehittymistä. Useimmat lapset oppivat kuitenkin kävelemään 2–3 vuoden iässä. Osa tarvitsee apua itsenäisissä perustoiminnoissa, kuten pukeutumisessa, peseytymisessä ja ruokailemisessa.

Kleefstran oireyhtymässä kasvonpiirteille tyypillistä ovat mm. mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys tai brakykefalia eli lyhytkalloisuus. Keskikasvot voivat olla vajaakehittyneet, otsa leveä ja kulmakarvat voivat olla epätavallisen muotoiset. Leuka saattaa olla eteenpäin työntynyt ja kieli kookas. Huulissa ja korvissa voi olla joitakin erityispiirteitä ja nenä lyhyt eteenpäin kallistuvine sieraimineen. Kasvonpiirteet usein korostuvat iän myötä. Hammaspoikkeavuudet ovat mahdolliset.

Lähes kaikilla puheen kehitys on vakavasti viivästynyt. Etenkin puhuminen voi olla vaikeaa ja sanojen käyttö rajoittunutta. Puheen ymmärtäminen on kuitenkin monille helpompaa kuin itse puheen tuottaminen. Sanaton kommunikaatio esimerkiksi kuvien avulla onnistuu monilta. Toisaalta on myös niitä, jotka osaavat puhua ja kirjoittaa.

Kehitysvamman aste on useimmiten keskivaikeaa tai vaikeaa, mutta toisinaan se voi olla myös lievä. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa myös henkilöitä, joiden älykkyys on ollut lähes tavanomainen.

Vanhemmat ovat raportoineet jonkinasteisesta sosiaalisten, kielellisten tai karkea ja hienomotorististen taitojen taantumisesta. Tätä ei kuitenkaan ilmennyt kaikilla. Erään tutkimuksen mukaan lähes 15 %:lla (11/80 tutkitusta) taidot olivat taantuneet ja ilmiö kytkeytyi sairasteluun, epilepsiaan tai elämänmuutoksiin. Taitojen taantumisen kesto vaihteli yhdestä viiteen vuoteen ja sitä ilmeni sekä alle neljävuotiailla että nuorilla ja varhaiseen aikuisikään ennättäneillä. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta saadaan tietää kuinka tyypillistä mahdollinen taitojen taantuminen on erityisesti nuoruudessa ja aikuisuuden kynnyksellä.

Epilepsia on lähes kolmasosalla eli kolmella kymmenestä (30 %).

Unihäiriöt ovat yleisiä ja niitä ilmenee yli puolella. Niille tyypillistä on jatkuva yöllinen heräily, valve varhain aamulla, sekä pitkä päiväaikainen virkeys. Nuorilla ja nuorilla aikuisilla univaikeudet voivat ennakoida psykiatrista oireilua myöhemmässä vaiheessa varttumista.

Autistiset piirteet ilmaantuvat useimmiten jo lapsuudessa ja ne voivat hankaloittaa mm. sosiaalista kanssakäymistä ja kommunikointia. Nuoruudessa ja aikuisuudessa voi ilmetä myös käytöshäiriöitä, kuten levottomuutta tai ahdistuneisuutta, aggressiivisuutta, tunteenpurkauksia, keskittymisvaikeuksia ja lievää itseään vahingoittavaa käyttäytymistä.

Murrosiän jälkeen voi ilmetä etenevää apatiaa eli innostumisen ja kiinnostuksen puutetta. Myös katatonia on murrosiän jälkeen mahdollinen. Katatoniassa ilmenee usein psyykkisiä, liikkumiseen ja käyttäytymiseen liittyvät oireet. Oiretyypit voidaan ryhmitellä liikkeiden vilkastumiseen, vähenemiseen tai estymiseen sekä oireisiin, joihin liittyy vaikeita tahdon häiriöitä. Katatonisessa tilassa tajunta yleensä säilyy. Kleefstran oireyhtymässä katatonisia piirteitä ovat etenkin käsivarsien jäykkyys ja toistuvat sormien liikehdinnät.

Perheet kuvaavat lapsiaan, joilla on Kleefstran oireyhtymä, sosiaalisiksi, rauhallisiksi, rakastaviksi, ulospäinsuuntautuneiksi ja hauskuutta rakastaviksi henkilöiksi. Jokainen lapsi on oma persoonansa ja yksilö, joka on enemmän kuin hänellä oleva diagnoosinsa.

Kleefstran oireyhtymän muita löydöksiä voivat olla erilaiset synnynnäiset sydämen, munuaisten ja/tai virtsateiden rakennepoikkeavuudet. Sydämen rakennepoikkeavuuksia ilmenee noin puolella (50 %). Munuaisiin liittyviä pulmia todetaan noin 10 % – 30 %:lla.

Myös aivojen rakenteelliset muutokset, kuten esimerkiksi aivokurkiaisen puutos ja/tai poikkeavuus aivojen kuorikerroksessa tai valkeassa aineessa ovat mahdolliset.

Pojilla/miehillä voi olla laskeutumattomat kivekset eli piilokivekset, pieni penis ja/tai hypospadia eli virtsaputken kehityshäiriö, jossa virtsa-aukko sijaitsee peniksen alapuolella.

Oirekuvan voi liittyä myös toistuvat hengitystieinfektiot ja hengitysvaikeudet, vakava ummetus sekä kuulo- ja näköpulmat.

Syy ja perinnöllisyys

Kleefstran oireyhtymän aiheuttaa mikrodeleetio eli pieni kromosomialueen häviämä kromosomissa 9 (9q34.3) tai samalla kromosomialueella sijaitsevan EHMT1-geenin mutaatio. Toisin sanoen Kleefstran oireyhtymän aiheuttaa EHMT1-geenin haploinsuffisienssi eli yhden geenin riittämättömyys ylläpitää normaalia yksilönkehitystä.

Suurimmalla osalla oireyhtymän selittäväksi syyksi todetaan mikrodeleetio, joka käsittää EHMT1-geenin, ja noin neljäsosalla (eli 25 %) syy löytyy EHMT1-geenin mutaatiosta, joita tunnetaan useita erilaisia. EHMT1-geenistä valmistuu histoni-lysiini N-metyylitransferaasi-1-entsyymiä. Sen tehtävä on säädellä DNA:n rakennetta ja täten se osallistuu geenien luennan ja ilmentymisen säätelyyn. Entsyymin toiminta on välttämätöntä monien kudosten ja elinten normaalille kehitykselle. Kleefstran oireyhtymässä perimänmuutoksen vuoksi N-metyylitransferaasi-1-entsyymiä ei tuoteta tarpeeksi, jotta sen toiminta olisi soluissa riittävä. Tämä johtaa oireyhtymän oireisiin.

Lääketieteellisten julkaisujen mukaan oirekuvassa voi olla vaihtelua sen mukaan onko henkilöllä 9q34.3-mikrodeleetio vai EHMT1-geenin mutaatio. Pieni (< 1 Mb) 9q34.3-kromosomialueen deleetio ja EHMT1-geenin mutaatioilla on usein samankaltainen oirekuva, kun taas suuremmissa 9q34.3-mikrodeleetioissa oirekuva on usein haastavampi. Etenkin suuremmissa mikrodeleetoissa toistuvat hengitystieinfektiot, ylipaino sekä käytöshäiriöt näyttäisivät olevan yleisempiä kuin muissa Kleefstran oireyhtymää aiheuttavissa perimän muutoksissa.

KMT2C-geenin mutaatio kromosomissa 7 (7q36) voi johtaa Kleefstran oireyhtymä tyyppi-2:een.

Kleefstran oireyhtymä noudattaa autosomissa dominanttia eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että perimässä olevasta kahdesta EHMT1-geenistä, toisessa on oltava oireita aiheuttava mutaatio tai se puuttuu mikrodeleetion vuoksi. Vanhemmalla, jolla on 9q34.3-mikrodeleetio tai EHMT1-geenin mutaatio, on 50 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla on Kleefstran oireyhtymä. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan.

On kuitenkin tyypillisempää, että Kleefstran oireyhtymän on aiheuttanut uusi, niin kutsuttu de novo-mutaatio, eikä lapsi ole siis perinyt perimän muutosta toiselta vanhemmaltaan. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä EHMT1-geenin käsittävää mikrodeleetiota tai EHMT1-geenin oireita aiheuttavaa mutaatiota. Mutaatio on siis täysin uusi perheessä ja suvussa. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on Kleefstran oireyhtymää aiheuttava perimänmuutos ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on Kleefstran oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Toisinaan Kleefstran oireyhtymän taustalla on toisen vanhemman tasapainoinen 9q34.3 kromosomitranslokaatio. Tasapainoinen kromosomitranslokaatio ei aiheuta oireita kantajalleen, mutta se voi lisätä todennäköisyyttä saada lapsi, jolla tasapainoinen kromosomitranslokaatio ilmeneekin epätasapainoisessa muodossa. Epätasapainoinen translokaatio aiheuttaa oireita, tässä Kleefstran oireyhtymän. Lisätietoa  kromosomitranslokaatioista löydät Harvinaiskeskus Norion sivuilta osiosta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä, kromosomitason mutaatiot: ”Millainen kromosomin rakennemuutos on translokaatio?”.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen mahdollisen seuraavaa raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyysneuvojan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Oireyhtymän yleisyydeksi on arvioitu 1:25 000 – 1: 35 000. Todennäköisesti Kleefstran oireyhtymä on kuitenkin alidiagnosoitu. Oireyhtymä on yhtä yleinen naisilla ja miehillä.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa on otettava huomioon oireyhtymät, joihin liittyy kehitysviive, lapsuuden hypotonia eli alentunut lihasjänteys, normaalijakaumaa lyhyempi pituuskasvu, kasvojen erityispiirteet sekä tietyt käyttäytymispiirteet. Tällaisia oireyhtymiä ovat mm. Downin syndrooma, Pitt-Hopkinsin oireyhtymä, Smith-Magenisin oireyhtymä, Rettin oireyhtymä ja 2q23.1 mikrodeleetio-oireyhtymä.

Diagnoosin asettaminen perustuu Kleefstran oireyhtymää aiheuttavan perimänmuutoksen löytymiseen henkilön perimästä ja hänen oirekuvaansa, joka sopii Kleefstran oireyhtymän ominaispiirteisiin. Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä muilla perheessä tai lähisuvussa ja antaa tärkeää tietoa mahdollisen perhesuunnittelun tueksi.

Kleefstran oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen oireita pystytään hoitamaan. Hoito on moniammatillista. Mahdollisten kuulo- ja/tai näköpulmien varhainen havaitseminen ja niiden hoito on erittäin tärkeää mm. lapsen vuorovaikutustaitojen ja puheen kehittymiselle. Puhe-, toiminta- ja fysioterapia ovat tarpeellisia ja auttavat lasta saavuttamaan oman kehityskykynsä erilaisissa taidoissa. Oppimisen tukitoimet ovat monella välttämättömiä. Puhevaikeuksiin tuo monille helpotuksen kommunikaatioapuvälineiden käyttö ja niiden käytön opettelu. Painonhallinta on tärkeää erityisesti niille, joille alkaa kertyä lapsuudessa ylipainoa. Siinä auttaa terveellinen ruokavalio yhdistettynä riittävään liikuntaan ja terveyttä edistävään syömiskäyttäytymiseen. Mahdollisen epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Arjen toistuva rakenne voi lieventää käyttäytymispulmia lisäämällä turvallisuuden tunnetta ja mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Elämänmittainen seuranta on välttämätöntä mm. mahdollisen psyykkisen oireilun sekä sydämen- ja munuaisten toimintaongelmien vuoksi. Perheen saama tuki on tärkeää.

Ennuste

Eliniänodote vaihtelee. Varhaislapsuuden tai lapsuuden aikaiset sydänkomplikaatiot, hengitysvaikeudet ja hengitystieinfektiot voivat joissakin tapauksissa olla kohtalokkaita. Mahdollisten alkuvaikeuksien jälkeen useimmat voivat hyvin. Lääketieteellinen kirjallisuudessa on mainintoja aikuisista, joilla on Kleefstran oireyhtymä.

Historia

Kleefstran oireyhtymä tunnistettiin ensimmäisen kerran fluoresenssi in situ- eli FISH-tutkimuksissa vuonna 1999. Oireyhtymä on saanut nimensä hollantilaisen kliinisen geneetikon Tjitske Kleefstran mukaan. Hän kuvasi vuoden 2009 julkaisussaan 16 potilasta, joilla kaikilla oli Kleefstran oireyhtymä.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

FIND – Further Inform Neurogenetic Disorders: Kleefstra Syndrome
Kleefstra syndrome.org

Facebookista löytyy hakusanalla ”Kleefstra syndrome; 9q Deletions” suljettu englanninkielinen keskusteluryhmä niille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

MedlinePlus: Kleefstra syndrome
Unique: Kleefstra Syndrome
RareConnect: Kleefstra syndrome

Lähteet

Orphanet: Kleefstra syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Kleefstra syndrome 1; KLEFS1
GeneReviews®: Kleefstra Syndrome

Morison, L. D., Kennis, M. G. P., Rots, D., Bouman, A., Kummeling, J., Palmer, E., Vogel, A. P., Liegeois, F., Brignell, A., Srivastava, S., Frazier, Z., Milnes, D., Goel, H., Amor, D. J., Scheffer, I. E., Kleefstra, T., & Morgan, A. T. (2024). Expanding the phenotype of Kleefstra syndrome: speech, language and cognition in 103 individuals. Journal of medical genetics, 61(6), 578–585. https://doi.org/10.1136/jmg-2023-109702

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 30.4.2019.