KAT6B-oireyhtymät

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 3.1.2023

ORPHA: 3047 (SBBYSS), 85201 (GPS)
OMIM: 5603736 (SBBYSS), 606170 (GPS)
Avainsanat: genitopatellar syndrome, Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson variant of Ohdo syndrome, Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymä.

Lyhyesti

KAT6B-oireyhtymät johtuvat KAT6B-geenin mutaatioista. KAT6B-oireyhtymiin lukeutuvat ainakin genitopatellaarinen oireyhtymä (GPS) sekä Ohdon oireyhtymän Say-Barber-Biesecker-Young-Simpsonin variantti (englanniksi Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson variant of Ohdo syndrome (SBBYSS), tai lyhyemmin Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymä. Lisäksi hiljattain on julkaistu tietoa KAT6B-geenin mutaatiotyypistä, joka aiheuttaa oirekuvaltaan edellä mainittujen oirekokonaisuuksien välimuodon. On epäselvää muodostavatko nämä KAT6B-mutaatiosta johtuvat oireet laajemman oirekirjon, vai edustavatko oireet itsenäisiä oirekokonaisuuksia, oireyhtymiä. Kaiken kaikkiaan KAT6B-mutaatio aiheuttaa vaihtelevan oirekuvan, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita löydy kaikilla henkilöillä, joilla on KAT6B-geenin mutaatio. Vastaavasti oireyhtymäkirjoon voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Genitopatellaarisen ja Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymän yhteisiä piirteitä tai löydöksiä ovat mm. hypotonia eli alentunut lihasjänteys, kehitysviive ja kehitysvamma, polven vajaakehittyminen tai polvilumpion puutos sekä vaihtelevasti sydämen ja munuaisten rakennepoikkeavuuksia. Monilla todetaan kilpirauhasen toimintahäiriöitä. Myös muut endokrinologiset eli hormonitoimintaan liittyvät muutokset ovat mahdollisia.

Kasvonpiirteille yhteistä ovat mm. tavallista alempana sijaitsevat korvat, jotka voivat myös olla taaksepäin kääntyneet. Posket ovat korostuneet ja usein silmäluomiraot ovat suuntautuneet alaspäin. nenänselkä voi olla tasainen ja leveä ja nenän ja ylähuulen välillä oleva ylähuulen vako pitkä. Näiden lisäksi ylähuuli on usein ohut ja leuka pieni tai vaihtoehtoisesti vetäytynyt taaksepäin.

Lääketieteellisissä julkaisuissa on pohdintoja siitä, ovatko genitopatellaarinen oireyhtymä ja Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymä molemmat osa saman oireyhtymän eri kirjoa vai kaksi erillistä oireyhtymää (mm. Lonardo (2019), ks. lähteet).

Genitopatellaarinen oireyhtymän diagnostiset kriteerit ovat osin määrittelemättömät, mutta epäilys oireyhtymästä voi herätä seuraavien oireiden tai löydösten myötä; polvilumpion vajaakehitys tai puutos tai sen pieni koko ja helppo sijoiltaan meno, polven ja lantion jäykistymät sekä kampurajalka. Oirekuvaan kuuluu vaikeus koukistaa jalkaa tai taivuttaa lonkkaa (flexion contractures of the knees and/or hips). Tämä voi hankaloittaa liikkumista merkittävästi, sillä osalla polvi ei taivu 90 astetta enempää. Joillakin kyynärpäiden ja ranteen taivuttaminen voi olla myös hankalaa.

Muita tuki- ja liikuntaelimissä havaittavia erityispiirteitä löytyy usein sormista, selkärangasta ja/tai kylkiluista ja/tai hampaista. Kyfoskolioosi eli selkärangan vinouman ja rintarangan kyttyrän yhdistelmä voi olla mahdollinen, kuten myös kapea rintakehä tai pectus carinatum eli harjurinta. Harjurinnassa rintalasta työntyy harjun tavoin eteenpäin rintakehässä. Solisluissa voi ilmetä hyvänlaatuista ja paikallista luun liikakasvua (clavicular exostosis). Joskus lapsella todetaan ylimääräiset pienet kaulakylkiluut (cervical rib) tai puuttuvia kylkiluita. Genitopatellaarisessa oireyhtymässä voi ilmetä myös muita harvinaisempia tukielinten rakennepoikkeavuuksia.

Sydämen, munuaisten, ohutsuolen ja suulaen rakennepoikkeavuudet ovat mahdollisia. Munuaisten rakennepoikkeavuuksina voi olla mm. vesimunuaiset ja munuaiskystat. Peräaukossa voi olla ahtauma tai sen sijainti poikkeaa tavanomaisesta.

Kehitysviive koskettaa sekä motoristen että kognitiivisten taitojen omaksumista. Käyttäytymissä voi olla autismin kaltaisia piirteitä, jotka voivat näkyä ajattelussa, tunteiden ilmaisussa ja kielenkehityksessä sekä erityisesti sosiaalisissa taidoissa.

Aivojen rakennekuvauksissa monilla on havaittu tavallista pienempi aivokurkiainen, rakenne, joka yhdistää oikean ja vasemman aivopuoliskon. Epilepsia, aivokuoren rakennepoikkeavuudet, hydrokefalus eli aivo-selkäydinnesteen kiertohäiriö sekä aivokammioiden suurikokoisuus ovat olleet myös eräitä löydöksiä.

Sukupuolielinten rakennepoikkeavuudet ovat yleisempiä genitopatellaarisessa oireyhtymässä kuin Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymässä. Pojilla voi olla mm. piilokivekset, tavanomaista pienempikokoinen penis tai kivekset ja/tai hypospadia eli virtsaputken alahalkio, jossa virtsaputken aukko sijaitsee poikkeuksellisesti peniksen alapuolella. Tytöillä häpyhuulten koko voi olla tavanomaista pienempi tai suurempi. Joillakin tytöillä voi olla viivästynyt murrosikä ja kuukautiskierron puutos. Eräässä suomalaistutkimuksessa mainitaan myös osteoporoosin eli luukadon mahdollisuudesta (ks. Lähteet).

Lisäksi genitopatellaarisessa oireyhtymässä voi ilmetä heikkokuuloisuutta tai kuuroutta.

Say Barber-Bieseckerin oireyhtymässä hypotonia aiheuttaa monille lapsille syömisvaikeuksia. Useimmiten syömisen haasteet helpottuvat lapsen kasvun ja kehityksen myötä. Hypotonia voi johtaa myös hengitysvaikeuksiin ja se hidastaa motoristen taitojen oppimista. Refluksi eli ruokasulan takaisinnouseminen ruokatorveen tai suuhun on mahdollista.

Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymälle on tyypillistä ilmeettömät kasvot ja yläluomien matala asento. Lisäksi päänympärys saattaa olla tavanomaista pienempi. Kyynelkanavan rakennepoikkeavuudet, kuten kyynelkanavan ahtauma on yleinen. Näkökyvyssä voi olla pulmia, mikä voi johtua aivojen näköalueen tai näköhermon toiminnasta. Likinäköisyys tai silmien toiminnallinen heikkonäköisyys (amblyopia) ovat yleisiä, joista jälkimmäinen kehittyy yleisimmin ensimmäisten elinvuosien aikana alkaneesta karsastuksesta tai silmien eritaittoisuudesta. Tämä johtaa silmän näöntarkkuuden alentumiseen. Muina näkökykyyn liittyvinä piirteinä kirjallisuudessa on mainittu mm. tavallista suurempi sisempien silmäkulmien väli, epikantus-poimut eli silmän sisäkulmaa osittain peittävät synnynnäiset ihopoimut sekä toisistaan etäällä sijaitsevat silmät.

Joka kymmenennellä (10 %) on heikko kuulo, joka voi johtua kuulohermosta tai kapeista korvakäytävistä. Tämä mahdollisuus on otettava huomioon, sillä heikko kuulo haittaa lapsen puhumaan oppimista ja puheen ymmärtämistä.

Myös Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymässä voi ilmetä polven vajaakehitys, ja polven tai lonkan jäykkyys on usein osa oirekuvaa. Lisäksi lonkka voi mennä sijoiltaan syntymän aikoihin. Lapsella voi lisäksi olla kampurajalka. Peukalot/isovarpaat voivat olla pitkät ja/tai lapsella voi olla muita sormien/varpaiden rakennemuutoksia, kuten yhdyssormisuus/-varpaisuus, sormien/varpaiden vinous tai lyhyys.

Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymässä on usein hampaiden lukumäärä- ja rakennepoikkeavuuksia. Joillakin voi olla nataalihammas eli jo syntymän aikoihin puhjennut maitohammas. Suulakihalkio on mahdollinen.

Kehitysviive ja/tai kehitysvamma ovat yleisiä. Monella ilmenee puheen kehityshäiriö. Osa oppii puhumaan sanoin, osa kommunikoi elein ja ääntein tai esimerkiksi kuvien avulla. Usein puheen ymmärtäminen on helpompaa kuin itsensä ilmaiseminen. Kehitysvamma on lievä tai keskivaikea, mutta joillakin se voi olla vaikea. Kaikki lapset oppivat uusia taitoja omaan tahtiinsa.

Käyttäytyminen voi herkästi muuttua levottomaksi, jos arkirutiinit muuttuvat. Keskittymisvaikeudet ovat yleisiä. Joskus käytösoireisiin lukeutuu autismikirjon häiriö ja/tai aggressiivinen käytös.

Aivokuvantamisessa muutamilla on havaittu aivokurkiaisen vajaakehitys tai puutos tai muita isoaivojen rakennepoikkeavuuksia. Lähes puolella (40 %) todetaan mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys.

Sisäelinten rakennepoikkeavuudet munuaisissa ja sydämessä ovat tyypillisiä. Esimerkiksi noin puolella todetaan synnynnäinen sydämenrakennepoikkeavuus, jonka tyyppi voi vaihdella yksilöllisesti. Noin 50 %:lla kilpirauhasen toiminnassa on muutoksia, joista kilpirauhasen vajaatoiminta on yleisempi kuin liikatoiminta.

Sukupuolielinten rakennepoikkeavuuksia on noin neljällä kymmenestä (40 %), ja ne ovat samantyyppisiä kuin genitopatellaarisessa oireyhtymässä.

Syy ja perinnöllisyys

KAT6B-oireyhtymät johtuvat KAT6B-geenin mutaatiosta kromosomissa 10q22. Mutaation paikka KAT6B-geenissä vaihtelee, ja se määrittelee osittain oirekirjoa. KAT6B-geenistä valmistuu soluissa lysiini-asetyylitransferaasi 6B-entsyymiä. Entsyymi huolehtii kromosomin rakenteesta ja sitä kautta useiden geenien luennasta. Hiljattain on havaittu, että tätä toimintaa hoitavat yhdessä KAT6B-, KAT6A– ja BRPF1-geenien tuotteet. Mutaatiot kaikissa näissä edellä mainituissa geeneissä johtavat erityyppisiin kehityshäiriöihin, joihin voi liittyä kehitysvammaa (ks. diagnoosikohtaiset esittelyt Harvinaiskeskus Norion sivuilta: KAT6A-oireyhtymä ja hermoston kehityshäiriö IDDDFP).

Entsyymin toimimattomuus häiritsee siis useiden geenien ilmentymistä ja käyttöä.

KAT6B-oireyhtymät periytyvät autosomissa dominantisti eli vallitsevasti. Tämä tarkoittaa sitä, että perimässä olevasta KAT6B-geeniparista toisen KAT6B-geenin mutaatio on riittävä aikaan saamaan oireet. On kuitenkin harvinaista, että oireyhtymä periytyisi lapselle vanhemmilta, joilla on oireita. Lääketieteellinen kirjallisuus on kuvannut tähän mennessä vain muutamia lapsia, jotka ovat perineet vanhemmiltaan KATB6-mutaation.

Useimmiten lapsen KAT6B-geenin mutaatio on siis uuden mutaation, niin kutsutun de novo-mutaation seurausta. Tällöin vanhemmilta ei löydetä perimäntutkimuksissa KAT6B-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

On erittäin harvinaista, että jommallakummalla vanhemmalla olisi sukusolumosaiksimi. Sukusolumosaikismissa toisen vanhemman sukusoluissa osassa on KAT6B-geenin mutaatio ja osassa ei. Tällöin perheen todennäköisyys saada lapsi, jolla on KAT6B-oireyhtymä on kohonnut (> 1%). Vaikka vanhempien perimäntutkimustulos olisi negatiivinen KAT6B-mutaation suhteen, sukusolumosaikismin mahdollisuutta ei pystytä testituloksella poissulkemaan tai vahvistamaan. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

KAT6B-oireyhtymien yleisyydestä ei ole tarkkaa tietoa. Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymän yleisyydeksi on arvioitu yksi elävänä syntynyt lapsi miljoonaa vastasyntynyttä kohden (1 : 1 000 000), ja todettuja tapauksia maailmalla on noin 120. Genitopatellaarista oireyhtymää ja näiden kahden KAT6B-mutaation oirekirjon välimuotoa on raportoitu vähemmän, yhteensä noin puolisen sataa (alle 50 henkilöä).

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa on huomioitava ne oireyhtymät, joissa kehitysvamman lisäksi on joitakin KAT6B-mutaatioille tyypillisiä oireita tai löydöksiä. Dubowitzin oireyhtymässä, sikiöaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttamissa oireyhtymissä (FASD, fretal alcohol spectrum disorders) ja Toriello-Careyn oireyhtymässä voi olla paljon samankaltaisuutta KAT6B-oireyhtymien kanssa.

Diagnoosin asettaminen perustuu KAT6B-geenimutaation löytymiseen perimästä sekä oirekuvaan.

KAT6B-oireyhtymiä ei voida parantaa, mutta niiden yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoito tarvitsee monien lääketieteen erikoisalojen asiantuntijuutta. Lapsen kasvun ja kehityksen seuranta on tärkeää. Hypotonia voi vaikeuttaa lapsen syömistä niin, että nenä-mahaletkun tai PEG-letkun asentaminen on tarpeellista lapsen kasvun ja kehityksen turvaamiseksi. PEG-letku on vatsanpeitteen läpi mahalaukkuun johtava letku ravintoliuoksen antoa varten joko väliaikaisesti tai pysyvästi. Unenaikaisten hengitysvaikeuksien mahdollisuus on hyvä kartoittaa. Mahdollisten kuulo- ja näköpulmien tutkiminen on tärkeää. Toiminta, fysio-, ravitsemus- ja puheterapia ovat hyödyllisiä. Fysioterapiassa voidaan edistää mm. nivelten liikkuvuutta ja lievittää kontraktuurien eli jäykistymiin liittyviä haittoja. Oppimisen tukeminen on auttaa lasta. Perheiden ohjaus ja tuki on tärkeää.

Ennuste

Elinidänodotteesta ei ole kertynyt tarpeeksi tietoa. Tällä hetkellä ei ole syytä olettaa, että elinikä olisi tavanomaisesta poikkeava. Aikuisia, joilla on todettu KAT6B-oireyhtymä, tunnetaan useita maailmalla. Itsenäisyydenaste riippuu psykomotorisista taidoista.

Historia

Vuonna 2000 Valérie Cormier-Daire otti käyttöön nimityksen genitopatellaarinen oireyhtymä, jossa ”genito” viittaa sukupuolielimiin ja ”patellaarinen” polveen. Clayton-Smith tunnisti KAT6B-mutaatioita vuonna 2011 useilta henkilöiltä, joilla oli Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymään liitettyjä oireita.

Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymän nimitys juontaa 1980-luvulle (1986), jolloin Shigehiro Ohdo kuvasi perheen, jossa lapsilla oli riippuluomet, kapea luomirako, synnynnäinen sydämen rakennevika, hampaiden vajaakehitys ja kehitysvamma. Samanaikaisesti Young- ja Simpson kirjoittivat lääketieteellisen julkaisun, jossa potilailla ilmeni jokseenkin samoja piirteitä. He nimesivät oirekokonaisuuden Young-Simpsonin oireyhtymäksi. Vuonna 1987 Burhan Say & Nancy Barber ja neljä vuotta myöhemmin Leslie G. Biesecker kuvasivat lisää tämän oireyhtymän piirteitä. Lopulta oirekokonaisuudelle annettiin nimeksi ”Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson (SBBYS) variant of Ohdo syndrome (SBBYSS)”. Uniquen mukaan oireyhtymästä olisi hyvä käyttää nimitystä Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymä (ks. lähde Unique).

Philippe M. Campeau tunnisti KAT6B-geenin mutaation näiden oireyhtymien taustalta vuonna 2012.

Huomioitavaa

Ohdon oireyhtymä poikkeaa enemmän genitopatellaarisesta oireyhtymästä ja Say-Barber-Bieseckerin oireyhtymästä kuin jälkimmäiset kaksi keskimäärin toisistaan. Lisäksi Ohdon oireyhtymän periytymistapa poikkeaa KAT6B-oireyhtymistä.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta näistä diagnooseista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

KAT6 Foundation

Facebookista löytyy hakusanalla ”KAT6B” omat englanninkieliset keskusteluryhmät läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmien jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Unique: Say-Barber-Biesecker-syndrome (SBBS)

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD):
Genitopatellar syndrome

National Organization for Rare Disorders (NORD):Genitopatellar syndrome

MedlinePlus:
Genitopatellar syndrome
Ohdo syndrome, Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson variant

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders)-osaamisverkosto

Lähteet

Orphanet:
Genitopatellar syndrome
Blepharophimosis-intellectual disability syndrome, SBBYS type
Blepharophimosis-intellectual disability syndrome, Ohdo type

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):
Genitopatellar syndrome
Ohdo syndrome, SBBYS variant; SBBYSS
Lysine acetyltransferase 6B; KAT6B

GeneReviews®: KAT6B Disorders

Penttinen M, Koillinen H, Niinikoski H, Mäkitie O, Hietala M. 2009. Genitopatellar syndrome in an adolescent female with severe osteoporosis and endocrine abnormalities. Am J Med Genet Part A 149A:451–455.

Naoto Nishimuraa, Yumi Enomoto, Tatsuro Kumaki, Hiroaki Murakami, Azusa Ikeda, Tomohide Goto, Kenji Kurosawa. Delineation of a Phenotype Caused by a KAT6B Missense Variant Not Resembling Say-BarberBiesecker-Young-Simpson and Genitopatellar Syndromes. Mol Syndromol (2022);13:221–225. DOI: 10.1159/000520134

F. Lonardo, M.S. Lonardo, F. Acquaviva, M. Della Monica, F. Scarano, G. Scarano. Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson syndrome and Genitopatellar syndrome: Lumping or splitting? Clinical Genetics 2019: 95: 253-261. https://doi.org/10.1111/cge.13127

Zu G, Liu Y, Cao J, Zhao B, Zhang H, You L. BRPF1-KAT6A/KAT6B Complex: Molecular Structure, Biological Function and Human Disease. Cancers (Basel). 2022 Aug 23;14(17):4068. doi: 10.3390/cancers14174068.

Julkaistu Harvinaiskeskus Norion sivuilla ensimmäisen kerran 27.1.2023.