HUWE1-kytkeytynyt kehitysvamma

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 20.10.2022

ORPHA: 528084 (aikaisemmin 85328)
ICD-10: F84.8
OMIM: 309590

Avainsanat: Non-specific syndromic intellectual disability, Juberg-Marsidi-Brooks syndrome, Turner type X-linked syndromic intellectual developmental disorder

Lyhyesti

Kun X-kromosomaalisesti periytyviä kehitysvammaoireyhtymiä on tutkittu molekyyligeneettisten tutkimusmenetelmien avulla, osasta niistä on löytynyt HUWE1-geenin mutaatio. Oirekuva on selkeämpi pojilla/miehillä ja käsittää yleensä kehitysvamman. Tytöillä/naisilla kognitiiviset eli tiedonkäsittelytaidot vaihtelevat merkittävästi yleisestä valtaväestön tasosta kehitysvammaan. HUWE1-geenin mutaatio voi aiheuttaa myös muita neurologisia oireita, kuten epilepsiaa ja autismin kaltaista käyttäytymistä. Lisäksi oireita voi olla ulkonäössä, näköaistissa sekä tuki- ja liikuntaelimissä. Koska HUWE1-kytkeytynyt kehitysvamma on erittäin harvinainen, tämän diagnoosikuvauksen tiedot perustuvat vain muutamiin kymmeniin henkilöihin, joilla on tämä oireyhtymä.

Oireet ja löydökset

Suurimmalla osalla lapsista on merkittävä kehitysviive. Lisäksi lapsi voi olla hypotoninen eli hänellä on alentunut lihasjänteys, joka voi vaikeuttaa mm. motoristen perustaitojen oppimista. Hypotonia voi aiheuttaa myös syömisvaikeuksia ja ummetusta. Ne lapset, jotka oppivat kävelemään, ottavat ensiaskeleensa keskimäärin 2,5-vuoden iässä. Useimmilla puheen kehitys on viiveistä. Heistä puolet (50 %) osaa käyttää enintään viiden sanan lauseita.

HUWE1-kytkeytyneeseen kehitysvammaan voi liittyä myös muita neurologisia oireita kuin kehitysvamma. Noin joka kolmannella (30 %) on epilepsia. Ensimmäiset epilepsiakohtaukset voivat ajoittua keskimäärin yhdeksän kuukauden ja 13-ikävuoden välille. Puolella (50 %) todetaan autismin kirjon kaltaisia piirteitä, kuten toistuvaa käsien stereotyyppistä liikehdintää. Unihäiriöt ja ylivilkkaus ovat mahdollisia. Aivokuvantamisessa osalla havaitaan aivojen rakenteellisia muutoksia. Noin puolella (50 %) syntymänjälkeisen päänympäryksen kehitys on viiveinen.

HUWE1-kytkeytyneeseen kehitysvammaan voi liittyjä lieviä ulkonäköpiirteitä. Näitä ovat esimerkiksi pitkänomaiset kasvot tai muu poikkeavuus kallon muodossa, leveä nenä, lyhyt nenän ja ylähuulen välinen rako, ohut ylähuuli ja täyteläinen alahuuli. Korvat voivat sijaita kasvojen keskilinjaa matalammalla ja olla poikkeavasti kääntyneet. Silmät voivat sijaita tavallista syvemmällä ja silmän sisäkulmaa voi osittain peittää synnynnäinen ihopoimu, niin kutsuttu epikantuspoimu. Näköaistille tyypillistä on karsastus tai silmien kaukotaittoisuus.

Tuki- ja liikuntaelimistön oireisiin voivat lukeutua mm. lyhyt pituuskasvu, pienet kädet ja jalat sekä päällekkäin sijoittuneet varpaat. Skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma sekä suurten nivelten, kuten polvien, niveljäykkyys on mahdollinen. Lihasjänteys voi olla tavanomaista suurempaa.

HUWE1-kytkeytyneeseen kehitysvammaan saattaa liittyä pojilla myös laskeutumattomat kivekset.

Syy ja perinnöllisyys

HUWE1-geenistä valmistuu E3-ubiqitiini proteiiniligaasi-entsyymiä. Tämä entsyymi toimii monipuolisesti hermoston kehityksen aikana ja on tärkeä mm. hermosolujen ja hermotukisolujen erilaistumisessa aivoissa. Lisäksi HUWE1-geeniä tarvitaan mitokondrioiksi nimettyjen soluelinten normaaliin toimintaan. Mitokondriot huolehtivat solun energiantuotannosta ja monista aineenvaihdunnan reaktioista. HUWE1-geenistä tunnetaan useita erilaisia mutaatioita, jotka voivat aiheuttaa kehitysvamman mahdollisine lisäoireineen.

HUWE1-geeni sijaitsee X-kromosomissa (Xp11.22). Pojilla/miehillä on tavanomaisesti vain yksi X-kromosomi ja tytöillä/naisilla niitä on kaksi, kuten myös kaksi HUWE1-geeniä. Tytöillä/naisilla geeniluenta voi siis tapahtua myös siitä HUWE1-geenistä, jossa ei mahdollisesti ole oireyhtymää aiheuttavaa mutaatiota. Kumpi geenimuoto eri soluissa ja kudoksissa on toiminnassa kullakin tytöllä/naisella, määräytyy sattumanvaraisesti. Ilmiöstä käytetään nimeä X-kromosomin inaktivaatio. X-kromosomin inaktivaation selittänee osaltaan tyttöjen/naisten erilaiset oireet suhteessa toisiinsa, mutta myös miessukupuolen edustajiin nähden. Esimerkiksi jos aivojen lukuisat hermosolut, mutteivät välttämättä kaikki, käytä X-kromosomia, jossa on HUWE1-geenin mutaatio, on todennäköistä, että tytöllä/naisella ilmenee älyllistä kehitysvammaisuutta tai oppimisvaikeuksia. Pojilla/miehillä on käytössään vain HUWE1-geenin mutaatio, ja siksi hermosto-oireet ovat heillä ilmeiset.

Ilmiönä X-kromosomin inaktivaatio estää X-kromosomaalisten geenien ylenmääräisen käytön miessukupuoleen nähden ja kuuluu siis osana ihmisen monimutkaista perimää ja sen tavanomaista käyttöä. Halutessasi voit lukea lisää X-kromosomin inaktivaatiosta ja X-kromosomin vinoutuneesta inaktivaatiosta Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta Periytymisen periaatteet: X-kromosomin inaktivaatio.

Naisella, jolla on perimässään HUWE1-geenin mutaatio, on 50 %:n todennäköisyys saada tyttö- tai poika-lapsi, jolla on sama mutaatio kuin hänellä itsellään. Nainen voi olla tietämätön geenimutaation kantajuudestaan, jos hän on lieväoireinen tai oireeton. Kantajaäidin poikalapset ovat usein kehitysvammaisia, mutta tyttölapset voivat olla oireettomia tai oireisia. Lääketieteellinen kirjallisuus ei tunne tällä hetkellä yhtäkään miestä, jolla olisi HUWE1-kytkeytynyt kehitysvamma ja joka olisi saanut jälkeläisiä. Teoriassa miehellä on kuitenkin mahdollisuus siirtää HUWE1-geenin mutaatio kaikille tyttärilleen 50 %:n todennäköisyydellä, muttei yhdellekään pojalleen. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Suurin osa HUWE1-kytkeytyneestä kehitysvammasta on syntynyt sattumalta uuden mutaation, niin kutsutun de novo-mutaation, seurauksesta. Vanhemmilta ei tällöin löydy perimän tutkimuksissa HUWE1-geenin mutaatiota. De novo-mutaatiot saavat alkunsa sukusolujen, munasolun tai siittiön, kehityksen aikana tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-tapauksissa HUWE1-kytkeytyneen kehitysvamman toistumistodennäköisyys on yhden prosentin (1 %:n) luokkaa.

Vaikka vanhemmat olisivat verikokeella tehdyn perimäntutkimuksen perusteella todettu negatiivisiksi HUWE1-geenin mutaation suhteen, nykymenetelmin ei pystytä selvittämään onko lapsen oireet seurausta jomman kumman vanhemman sukusolumosaikismista. Sukusolumosaikismissa osassa sukusoluja on HUWE1-geenin mutaatio ja osassa ei. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla on HUWE1-kytkeytynyt kehitysvamma. Tämä todennäköisyys vaihtelee usein 1-2 %:n välillä. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta täältä: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen mahdollisen seuraavan raskauden alkua. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, mm. tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Lääketieteellinen kirjallisuus on kuvannut vuoteen 2020 mennessä noin 50 henkilöä, jolla on HUWE1-kytkeytynyt kehitysvamma. Tarkempia yleisyystietoja ei ole saatavilla.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa on otettava huomioon kehitysvammaoireyhtymät ja kromosomipoikkeavuudet, joihin voi liittyä HUWE1-geenin mutaatio. Esimerkiksi Xp11.2-mikroduplikaatiossa HUWE1-geeni on kahdentunut.

Ennuste

HUWE1-kytkeytyneessa kehitysvammassa yleisterveyden tila on hyvä. Eliniänennusteesta ei ole yleisiä arvioita. Lääketieteellisen kirjallisuuden mukaan HUWE1-kytkeytyneeseen kehitysvammaan ei kuitenkaan liity henkeä uhkaavia löydöksiä.

Historia

Lääkäri Turner kollegoineen kuvasi ensimmäisenä HUWE1-geenin mutaation vuonna 1994. Tuolloin oireyhtymästä alettiin käyttää englanniksi nimitystä ”Turner type of X-linked syndromic intellectual developmental disorder”. Pian havaittiin, että myös useissa muissa X-sukupuolikromosomiin kytkeytyneissä kehitysvammaoireyhtymissä taustalla oli HUWE1-geenin mutaatio. Tällaisia oireyhtymiä ovat mm. Juberg-Marsidi-Brooks-oireyhtymä, joka nykyisin luetaan osaksi HUWE1-kytkeytynyttä kehitysvammaa.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy HUWE1 Communityn englanninkieliset FB-sivut.

Kokemustietoa

kokemustietoa HUWE1-kytkeytyneestä oireyhtymästä löytyy englanniksi HUWE1 Communityn sivuilta: Family stories

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Aiheesta muualla

Huwe1 Community

Lähteet

Unique: HUWE1-related intellectual disability (ID)

Orphanet: Non-specific syndromic intellectual disability
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Intellectual Developmental Disorder, X-linked syndromic, Turner Type; MRXST

Moortgat, S., Berland, S., Aukrust, I. et al. HUWE1 variants cause dominant X-linked intellectual disability: a clinical study of 21 patients. Eur J Hum Genet 26, 64–74 (2018).

Giles, A.C., Grill, B. Roles of the HUWE1 ubiquitin ligase in nervous system development, function and disease. Neural Dev 15, 6 (2020).

Roger E. Stevenson, Charles E. Schwartz ja R. Cutis Rogers. Atlas of X-linked Intellectual Disability Syndromes. Oxford University Press. Second Edition (2012).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 20.10.2022