Hao-Fountainin oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 10.1.2022

ORPHA:500055
OMIM: 616863

Avainsanat: Hao-Fountainin oireyhtymä, Chromosome 16p13.2 Deletion Syndrome, Intellectual Developmental Disorder with Impaired Speech, Behavioral Abnormalities, and Dysmorphic Facies

Lyhyesti

Hao-Fountainin oireyhtymä johtuu hermoston kehityshäiriöstä. Sen aiheuttaa USP7-geenin käsittävät mutaatiot kromosomissa 16. Hao-Fountainin oireyhtymän piirteinä ovat kehitysviiveet etenkin puheen oppimisessa, vaihtelevan tasoinen kehitysvammaisuus, autismikirjon häiriöt, hypotonia eli alentunut lihasjänteys sekä näköhäiriöt. Lisäksi aivojen valkeassa aineessa nähdään muutoksia. Käyttäytymispiirteisiin voivat lukeutua mm. impulsiivisuus, pakonomainen toiminta, itsepäisyys sekä vahva vaikuttamispyrkimys eli manipuloiva käytös. Sukupuolirauhasten vajaatoimintaa tai sukupuolielinten rakennepoikkeavuuksia voi esiintyä. Oireyhtymään voi liittyä myös muita löydöksiä, kuten epilepsiaa ja unihäiriöitä. Kaikkia oireita ei esiinny kaikilla henkilöillä, joilla tämä oireyhtymä on.

Oireet ja löydökset

Hao-Fountainin oireyhtymässä lapsella on kehitysviiveitä psykomotorisessa kehityksessä. Etenkin puheen kehitys on kaikilla merkittävästi viivästynyt, eivätkä kaikki opi puhumaan. Kehitysviiveet motorisissa eli liikunnallisten perustaitojen omaksumisessa voivat ilmetä esimerkiksi kävelytaidon oppimisessa ja epävakaana kävelytyylinä. Hypotonia on suhteellisen yleistä (60 %), ja joillakin voi esiintyä kontraktuuria eli lihas- ja niveljäykistymiä. Luustomuutoksina voi olla skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma tai kyfoosi eli rintarangan kyttyrä tai näiden yhdistelmä eli kyfoskolioosi. Myös kädet ja jalat voivat olla pienikokoiset.

Kehitysvammaisuuden taso vaihtelee yksilollisesti. Joillakin voi esiintyä epilepsiaa. Aivokuvantamisessa on usein nähtävissä valkean aineen vähyyttä, jonka eräänä merkkinä voi olla mm. aivokurkiaisen ohentuma.

Käyttäytymispiirteinä voi olla mm. autismikirjon häiriö (50 %), pakonomainen käyttäytyminen, impulsiivisuus, tunteenpurkaukset ja aggressiivisuus, ADHD eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, voimakas tahto sekä vahva vaikuttamispyrkimys.

Hao-Fountainin oireyhtymässä ulkonäössä voi olla pieniä poikkeavuuksia, kuten syvällä kasvoissa sijaitsevat silmät ja korostuneet nenänsiivekkeet (alae nasi), jotka tarkoittavat sierainaukkoja sivulta rajoittavia nenän pehmytkudoksen osia. Kasvonpiirteet eivät kuitenkaan ole yhteneväisiä tai selkeitä kaikilla, joilla on Hao-Fountainin oireyhtymä. Näköhäiriöitä, kuten karsastusta, likinäköisyyttä ja/tai nystagmusta eli silmävärvettä, esiintyy yli puolella (60 %).

Muita oireyhtymään liittyviä löydöksiä voivat olla syömisongelmat, refluksi, ummetus tai ripuli. Ne voivat myös heijastua lapsen heikompana painon kehittymisenä. Joskus paino puolestaan nousee tavanomaista enemmän.

Sukupuolirauhasten vajaatoimintaa tai sukupuolielinten rakennepoikkeavuuksia voi myös esiintyä. Pojilla voi olla esimerkiksi tavanomaista pienempi penis ja/tai piilokiveksisyyttä ja tytöillä tavanomaista pienikokoisemmat häpyhuulet.

Hao-Fountainin oireyhtymässä voi esiintyä myös astmaa ja univaikeuksia.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymä johtuu kromosomin 16 pienessä käsivarressa (p), kohdassa 13.2 (16p13.2) sijaitsevan USP7– (Ubiquitin-specific protease 7) geenin mutaatiosta tai mikrodeleetiosta eli geenin häviämästä. Joskus kromosomin 16 mikrodeleetio käsittää USP7-geenin lisäksi myös muita geenejä. Alueen suurin deleetio on käsittänyt jopa 17 geeniä. Oireyhtymän oireet ovat olleet USP7-geenin mutaatiotyypistä tai kromosomialueen häviämän laajuudesta riippumatta kuitenkin hyvin samankaltaiset. Tämä havainto korostaa USP7-geenimutaation merkitsevyyttä oireyhtymässä.

USP7-geenistä valmistuu entsyymiä, joka säätelee monia solunsisäisiä tapahtumia poistamalla tietyistä proteiineista niin kutsuttuja ubikitiiniryhmiä. Ubikitiiniryhmät vaikuttavat ubikitiiniä sisältävien proteiinien toiminnallisuuteen ja aktiivisuuteen. Toimintansa kautta tämä entsyymi vaikuttavat mm. endosomeissa eli solunsisäisissä rakkuloissa tapahtuvaan proteiinien kierrätykseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa mm. DNA-vaurioiden korjaukseen, geenien luentaan ja puolustusjärjestelmän toimintaan.

Hao-Fountainin oireyhtymä periytyy autosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Toisin sanoen kahdessa perimän USP7-geenissä vain toisessa oleva mutaatio riittää aikaan saamaan Hao-Fountainin oireyhtymän. Jos henkilö, jolla on oireyhtymää aiheuttava mutaatio perimässään, saa lapsia, lapsen todennäköisyys periä Hao-Fountainin oireyhtymää aiheuttava mutaatio on 50 %. Tämä periytymistodennäköisyys on sama kaikissa raskauksissa.

Suurimmalla osalla oireyhtymä johtuu uudesta ja sattumalta syntyneestä de novo-mutaatiosta. De novo-mutaatio voi saada alkunsa hedelmöitykseen osallistuneen sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. Koska tällainen mutaatio on täysin uusi perheessä ja suvussa, sitä ei löydetä perimäntutkimuksissa lapsen vanhempien perimästä tai lähisukulaisilta. Mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Vaikka vanhemmat olisivat verikokeella tehdyn perimäntutkimuksen perusteella negatiivisia USP7-geenin mutaation suhteen, nykymenetelmin ei kuitenkaan pystytä selvittämään onko lapsen oireyhtymä seurausta jommallakummalla vanhemmalla olevasta sukusolumosaikismista. Sukusolumosaikismissa osassa sukusoluja on USP7-geenin mutaatio ja osassa ei. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei huomattavasti, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla on Hoa-Fountainin oireyhtymä. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Oireyhtymää on kuvattu 70 henkilöllä ympäri maailmaa. Sitä esiintyy yhtälailla molemmilla sukupuolilla.

Diagnoosi ja hoito

Hao-Fountainin oireyhtymän jäljille saatetaan päästä edellä kuvattujen fyysisten piirteiden ja aivokuvantamisessa havaittujen muutosten perusteella. Diagnoosiepäily pystytään vahvistamaan tai poissulkemaan perimäntutkimusten avulla, joissa tarkastellaan USP7-geeniä. Usein USP7-geenin mutaatio löydetään joko kromosomimikrosiruanalyysin tai eksomisekvensoinnin avulla. Eksomisekvensoinnissa tarkastellaan kaikki yksilön geenit, joista valmistetaan proteiinirakenteisia geenituotteita.

Oireyhtymällä on yhteneväisiä piirteitä Prader-Willin oireyhtymän ja hiljattain kuvatun Schaaf-Yangin oireyhtymän kanssa.

Hoito on kunkin potilaan oireiden mukaista ja tarvitsee monien erikoislääkäreiden asiantuntemusta. Esimerkiksi fysio- ja toimintaterapia ovat tärkeitä, jotta lapsi saavuttaa omat kehitykselliset kykynsä.

Ennuste

Koska oireyhtymäpotilaita on toistaiseksi kuvattu vähän, eliniänodotteesta ei ole olemassa luotettavia tietoja. Sen arvellaan kuitenkin olevan normaali tai lähellä normaalia.

Historia

Yi-Heng Hao ja Michael D. Fountain kuvasivat vuonna 2015 USP7-geenin solu- ja molekyylibiologisen merkityksen sekä henkilöitä, joilla oli perimässään USP7-geenin mutaatio. OMIM nimesi elokuussa vuonna 2020 USP7-mutaation aiheuttaman oireyhtymän virallisesti Hao-Fountainin oireyhtymäksi.

Huomioitavaa

Hao-Fountainin oireyhtymä on eri oirekokonaisuus kuin Fountainin oireyhtymä.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

Foundation for Hao-Fountain syndrome

Youtubessa löytyy hakusanalla “USP7” kokemustietotarinoita sekä tietoa Hao-Fountainin oireyhtymästä.

Lähteet

Orphanet: 16p13.2 microdeletion syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Hao-Fountain syndrome; HAFOUS

Michael D. Fountain, David S. Oleson, B. S. Megan E Rech et al.  Pathogenic variants in USP7 cause a neurodevelopmental disorder with speech delays, altered behavior, and neurologic anomalies. Genetics in Medicine 2019.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 17.11.2020.