Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 25.10.2022

ORPHA:382
ICD-10: E72.8
OMIM: 612736

Avainsanat: Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency
Cerebral creatine deficiency syndrome 2 (CCDS2)

Lyhyesti

Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin (GAMT) puutos on synnynnäinen aivojen kreatiinipuutoksesta johtuva oireyhtymä (Cerebral creatine deficiency syndrome). Oireyhtymän johtuu kreatiiniaineenvaihdunnassa toimivan entsyymin täydellisestä toimimattomuudesta tai sen riittämättömästä biologisesta aktiivisuudesta. GAMT-puutos johtaa kreatiinin vähyyteen ja kohonneeseen guanidiasetaatin pitoisuuteen soluissa. Tästä voi seurata kehitysviiveitä tai kehitysvammaisuutta, epilepsiaa sekä käyttäytymisen haasteita, kuten autismin piirteitä, ylivilkkautta tai itseään vahingoittavaa käytöstä. Oirekuvaan voi kuulua myös hypotonia eli alentunut lihasjänteys ja erilaiset liikehäiriöt. Kaikkia oireita ei välttämättä esiinny kaikilla henkilöillä, joilla entsyymin puutos on. Mahdollisimman varhain aloitettu hoito voi pysäyttää tai hidastaa aivovaurioiden etenemisen.

Oireet ja löydökset

GAMT-puutos ilmenee yleensä jo varhaislapsuudessa, useimmiten kolmen kuukauden ja kolmen ikävuoden välillä. Tällöin todetaan usein kehitysviiveitä mm. istumaan ja kävelemään oppimisessa sekä hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä, tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiovaikeuksia ja epilepsiaa. Liikehäiriöinä voi esiintyä koreaa, atetoosia ja ataksioita. Epilepsia voi olla vaikeahoitoinen. Vaikeassa oirekuvassa aikaisemmin opitut taidot, kuten esimerkiksi istuminen ilman tukea ja pään kannattelukyky, voivat taantua.

Myöhemmin lapsuudessa voi esiintyä puheentuottamisen vaikeutta sekä kehitysvammaisuutta, joka voi vaihdella lievästä vaikeaan. Puhekyky ja kehitysvammaisuuden laajuus eivät ole suoraan verranollisia keskenään. Esimerkiksi lievään kehitysvammaan voi liittyä laajat puhevaikeudet. Yli puolella (60 %:lla), joilla on vaikeahoitoinen epilepsia ja liikehäiriöitä, todetaan myös vaikeita kehitysviiveitä ja/tai vaikeasteinen kehitysvamma.

Käyttäytymisen haasteina voi esiintyä ylivilkkautta, autistisia piirteitä ja joillakin myös itseään vahingoittavaa käytöstä.
Ilman hoitoa GAMT-puutokseen liittyvät oireet voivat pahentua iän myötä.

Syy ja perinnöllisyys

GAMT-puutos johtuu kromosomissa 19 (19p13.3) sijaitsevan GAMT-nimisen geenin mutaatiosta. GAMT-geenistä on kuvattu useita erityyppisiä mutaatioita. Yli 50 %:lla oireyhtymän aiheuttaa pistemutaatio c.327G>A. Mutaatioilla ei ole tähän mennessä havaittu olevan yhteyttä tiettyyn oirekuvaan. Geenistä valmistuu guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasi (GAMT)-entsyymiä, joka katalysoi guanidiasetaatin muuttamista kreatiiniksi. Kun entsyymi puuttuu soluista tai se ei toimi riittävästi, solut eivät saa tarpeeksi kreatiinia. Samalla kreatiinin lähtöainetta, guanidiasetaattia, alkaa kertyä soluihin. Solut käyttävät kreatiinia energian varastoimiseen ja hyödyntämiseen. Kreatiini on erityisen tärkeä etenkin niissä kudoksissa, kuten aivoissa ja lihaksissa, joissa energiantarve ja aineenvaihdunta on vilkasta. Guanidiasetaatin kertyminen puolestaan vaurioittaa mm. hermosoluja. Yhdessä guanidiasetaatin kertyminen ja kreatiinin puutos johtavat etenkin hermo- ja lihassolujen toiminnan häiriintymiseen ja oireyhtymän oireisiin.

GAMT-puutos periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa, että oireyhtymän ilmenemiseksi henkilön molemmissa vastingeeneissä, isältä ja äidiltä perityissä, on oltava patogeeniset GAMT-geenin mutaatiot. Useimmiten lapsi on perinyt ne molemmilta vanhemmiltaan, jotka ovat oireyhtymään johtavan mutaation oireettomia kantajia. Kantajavanhemmilla on siis vain yksi GAMT-geenin mutaatio perimässään, ja siksi he ovat oireettomia. Kantajavanhempien todennäköisyys saada lapsi, jolla on GAMT-puutos, on 25%. Vastaavasti 25 % todennäköisyydellä kantajavanhempien lapsilla ei ole perimässään GAMT-geenin mutaatiota ja 50 % todennäköisyydellä lapsi perii vanhempansa GAMT-geenin mutaation ja on vanhempiensa tavoin GAMT-mutaation kantaja. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

GAMT-puutoksen yleisyydeksi on arvioitu 1: 550 000 – 1: 2 640 000. Lääketieteellinen kirjallisuus on kuvannut reilu sata henkilöä, joilla on GAMT-puutos.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa huomioitavia oireyhtymiä ovat L-Arginiini:glysiini aminotransferaasin (AGAT)-puutos ja X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos. Joskus GAMT-puutos diagnosoidaan vastasyntyneillä ja taaperoikäisillä virheellisesti CP-vammaksi ja lapsuudessa autismikirjon häiriöksi tai yleiseksi kehitysviiveeksi.

Diagnoosin jäljille voidaan päästä potilaan kliinisen kuvan perusteella, johon kuuluvat yleensä kehitysviiveet tai kehitysvammaisuus, autistiset piirteet ja epilepsia. Potilaalla todetaan usein veren/plasman sekä virtsan korkea guanidiasetaatin pitoisuus ja matalat kreatiiniinin arvot. Aivojen magneettispektroskopiassa todetaan matalat kreatiniinin ja fosfokreatiinin pitoisuudet, mutta nämä voivat esiintyä myös muissa aivojen kreatiinipuutoksesta johtuvissa oireyhtymissä (Cerebral creatine deficiency syndrome), kuten L-Arginiini:glysiini aminotransferaasin puutoksessa ja X-kromosomisessa kreatiinikuljettajan puutoksessa. Diagnoosin vahvistaa GAMT-geenin mutaation löytyminen potilaan perimästä. Tapauksissa, joissa geenitutkimustulos on epäselvä, diagnoosin selvittämisessä voidaan käyttää apuna entsyymin biologisen aktiivisuuden mittaamista esimerkiksi fibroblasteissa eli sidekudossoluissa. Vastasyntyneiden seulontatesti on käytössä joissakin Yhdysvaltojen osavaltioissa, missä tätä oireyhtymää esiintyy tavallista enemmän.

Nopea hoidonaloitus parantaa ennustetta. Paras hoitotulos saadaan, kun lapsen/vastasyntyneen hoito aloitetaan jo ennen selvien oireiden ilmenemistä. Tähän päästään vastasyntyneiden GAMT-puutosta seulovan testin avulla. Hoidossa voidaan käyttää kreatiinilisää yhdistettynä ornitiinilisään ja natriumbentsoaattiin ja/tai ruokavaliohoitoa, jossa pyritään välttämään proteiini- eli valkuaisainepitoisia ruokia. Kreatiinilisällä pyritään parantamaan aivojen ja lihasten kreatiinivajetta. Kreatiinilisä ja/tai ruokavaliohoito voivat edistää epilepsian hyvän hoitotasapainon saavuttamista ja lievittää käyttäytymiseen ja liikkumiseen liittyviä oireita. Tästä hoidosta ei ole kuitenkaan apua jo olemassa olevien kognitiivisten vaikeuksien, kuten kehitysviiveiden ja/tai kehitysvammaisuuden lieventämiseksi. Myöhemminkin kuin varhaislapsuudessa aloitettu hoito voi kuitenkin ehkäistä lisävammojen syntyä ja oireiden pahentumista. Kreatiinihoito voi johtaa munuaisen toimintahäiriöihin, joten munuaisten terveyttä on seurattava. Lisäksi plasman guanidiasetaatin ja ornitiinin pitoisuuksia mitataan säännöllisesti hoidon tehon varmistamiseksi. Ruokavaliohoidon lisäksi puhe-, toiminta- ja fysioterapia ovat hyödyllisiä. Käyttäytymispulmien hyvä hoito edistää koko perheen hyvinvointia.

Ennuste

GAMT-puutokseen ei liity henkeä uhkaavia komplikaatioita, eikä se näytä lyhentävän elinikää. Eliniän ennuste on paras vauvoilla/lapsilla, joilla diagnoosi on asetettu varhaisessa vaiheessa ja hoito aloitettu välittömästi sen jälkeen, kun GAMT-mutaatio on löydetty perimästä. Vaikeat kliiniset oireet ja vaikeahoitoinen epilepsia tai myöhästynyt diagnoosi ovat yhteydessä heikompaan eliniänodotteeseen ja mahdollisesti myös koettuun elämänlaatuun.

Historia

GAMT-puutos on ensimmäinen tunnistettu aivojen kreatiinipuutoksesta johtuva oireyhtymä (Cerebral creatine deficiency syndrome). Lasten aineenvaihduntasairauksiin erikoistunut lääkäri Sylvia Stockler kuvasi oireyhtymän vuonna 1994. Hän myös löysi oireyhtymän taustalla olevan geenimutaation vuonna 1996.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

ACD Association for Creatine deficiencies
Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Guanidinoacetate methyltransferase deficiency
MedlinePlus: Guanidinoacetate methyltransferasre deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency

Lähteet

Orphanet: Guanidinoacetate methyltransferase deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Cerebral creatine deficiency syndrome 2; CCDS2
GeneReviews®: Creatine Deficiency Syndromes

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 2.4.2020.