Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatio: FXTAS

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 29.1.2024

ORPHA:93256
ICD-10: G11.2
OMIM: 300623

Avainsanat:Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä,
Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS

Lyhyesti

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaation kantajilla voi ilmetä erilaisia oireita. Eräs näistä oirekokonaisuuksista on fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä, FXTAS (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome). Se on yksi tavallisimmista yli 50-vuotiaiden miesten perinnöllistä ataksioista eli tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiohäiriöistä. FXTAS:ia on todettu myös joillakin naisilla, jotka ovat fragiili-X-oireyhtymän esimutaation kantajia. Lisää tietoa fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioista löydät kohdasta fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot.

Oireet ja löydökset

FXTAS esiintyy osalla esimutaatiota kantavilla yli 50-vuotiailla miehillä (40 %). Kantajamiesten riski FXTAS:n oireiden ilmenemiseen kasvaa iän myötä (ks. alla kohdasta oireyhtymän yleisyys). Samankaltaisia ja lievempiä oireita voi ilmetä myös joillakin esimutaatiota kantavilla naisilla (16 %) heidän täytettyään 50-vuotta. Syytä siihen, miksei kaikilla miehillä tai naisilla esiinny oireita, ei tiedetä. Naisilla selittävänä syynä voi olla X-kromosomin inaktivaatio, josta lisätietoa löydät Syventävää tietoa perinnöllisyydestä 70- kysymystä ja vastausta-osiostamme kohdasta Periytymisen periaatteet: X-kromosomin inaktivaatio. FXTAS:n oireet voivat vaihdella esimutaation kantajilla huomattavasti.

FXTAS on harvinainen, etenevä ja neurodegeneratiivinen eli hermosolujen rappeutumista aiheuttava tila. Sen pääoireina ovat liikeoireet, jotka ilmenevät mm. käsien ja pään vapinana sekä erilaisina tasapainovaikeuksia. FXTAS:in oireet voivat ajan kuluessa edetä ja johtaa mm. vaikeudeksi kävellä tai ylläpitää tasapainoa. Oireiden etenemisvauhti vaihtelee. Joillakin oireet voivat kehittyä vuosien saatossa ja vaikeutua maltillisesti, toisilla oireet voivat ilmetä ja kehittyä nopeasti. Osalle FXTAS:in oireita ei tule lainkaan.

Usein liikeoireiden puhkeamista edeltävät neuropsykiatriset oireet, kuten masennus, ahdistuneisuus, ärtyneisyys, kiihtyneisyys, vihamielisyys, pakko-oireet ja apaattisuus. Myös älylliset taidot, kuten työmuisti ja tiedonkäsittelynopeus, voivat heiketä. Muita FXTAS:iin liitettyjä neurologisia oireita ovat mm. perifeerinen neuropatia eli tahdonalaisten ääreishermojen toimintahäiriö, neuropaattinen eli hermovaurioperäinen kipu, alaraajan proksimaalisten lihasten lihasheikkous sekä autonomisen hermoston ongelmat.

FXTAS:in oireisiin voivat lukeutua myös korkea verenpaine, migreeni ja uniapnea sekä puolustusjärjestelmän poikkeava toiminta, kuten fibromyalgia ja kilpirauhasen autoimmuunitulehdus. Kun samanikäisiä ja samassa neurologisessa vaiheessa olevia naisia ja miehiä, joilla on FXTAS, verrataan keskenään, naisilla todetaan enemmän kilpirauhasen vajaatoimintaa ja fibromyalgiaa kuin miehillä. Naisilla, joilla on FXTAS:in oireita, on usein myös korkea verenpaine.

Päihdeaineita, kuten alkoholia ja tupakkaa, sekä opioidilääkitystä on syytä välttää, koska ne voivat herkistää kantajia valkean aineen vaurioille ja siten jouduttaa FXTAS:n oireiden puhkeamista tai pahentaa jo olemassa olevia oireita.

Fragiili-X-esimutaation syy ja periytyvyys

X-kromosomissa sijaitsevan FMR1 (Fragile x messenger ribonucleoprotein 1, aikaisemmin Fragile X mental retardation 1 gene) – geenialueella (Xq27.3) on CGG-nukleotidien toistojaksoja, joiden koko vaihtelee valtaväestössä. Kun toistojaksojen määrä ylittää 55:n, mutta jää alle 200:n puhutaan fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiosta. Voit lukea aiheesta lisää kohdasta fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot. Esimutaatiossa soluissa löytyy runsaasti FMR1-geenistä tuotettuja RNA-molekyylejä, jotka häiritsevät etenkin hermosolujen toimintaa.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä, FXTAS, periytyy X-kromosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Näin ollen sekä miehille että naisille, joilla on FMR1-geenin esimutaatio X-kromosomissaan, voi puhjeta esimutaatioon liittyviä oirekokonaisuuksia. Kaikille oireita ei kuitenkaan esiinny. Syy tähän on tuntematon.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatio voi periytyä miehelle 50 %:n todennäköisyydellä, jos äidillä on toisessa X-kromosomissaan esimutaatio. Miehen esimutaatio periytyy aina hänen tyttärilleen, muttei koskaan miehen pojille. Tämä johtuu siitä, että fragiili-X-oireyhtymään liittyvä esimutaatio sijaitsee X-kromosomissa, ja poika perii ainoan X-kromosominsa aina äidiltään. Tytöt sen sijaan perivät X-kromosominsa molemmilta vanhemmiltaan. Poika perii esimutaation siis aina äidiltään, muttei koskaan isältään. Esimutaatiota kantavan miehen tyttäret voivat saada lapsia, joilla esimutaatio on laajentunut täysmutaatioksi. Miehen tyttären poikalapsilla on siis alttius fragiili-X-oireyhtymään, joka aiheuttaa kehitysvammaisuutta.

Perhe, jossa on epäillys Fragiili-X-oireyhtymästä tai siihen liittyvästä esimutaatiosta, voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Fragiili-X-esimutaation ja FXTAS:n yleisyys

Esimutaation kantajamiehiä on maailmassa noin 1: 250-810 ja kantajanaisia 1:130-260. Fragiili-X-oireyhtymän esimutaation kantajia on enemmän maailmalla kuin heitä, joilla on fragiili-X-oireyhtymä. On arvioitu, että miehen todennäköisyys FXTAS:in oireisiin elämänsä aikana on noin 1: 3 000–1: 8 000. Yli 50-vuotialla kantajamiehillä tämä riski on noin 45 % ja yli 80-vuotiailla noin 75 %.

Diagnoosi

FXTAS-oireyhtymän diagnoosi pelkän kliinisen kuvan perusteella on hankalaa, koska oireet voivat olla lieviä tai epäspesifisiä. Lisäksi keski-iän ylittäineiden potilaiden oireita voidaan luulla yleisesti vanhenemiseen liittyviksi oireiksi tai muiksi sairauksiksi, joihin liittyy esimerkiksi ataksiaa. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi Parkinssonin tauti, Alzheimerin tauti tai aivoverisuonisairaudet. Joskus dementiadiagnoosi onkin asetettu erheellisesti FXTAS-diagnoosin sijaan.

Erotusdiagnostiikassa voidaan hyödyntää tietoa, että FXTAS esiintyy pääasiassa miehillä ja sen mahdolliset oireet ilmenevät usein vasta keski-iän jälkeen. Aivokuvantaminen voi paljastaa osalla miehistä myös FXTAS:lle tyypillisiä löydöksiä.Tällaisia aivomuutoksia ovat esimerkiksi aivokurkiaisen paksuuntuma sekä tietyt muutokset pikkuaivoissa, aivokammioissa sekä valkeassa aineessa. Keskus- ja ääreishermosoluista sekä hermotukisoluista (astrosyyteistä) voi löytyä myös oireyhtymälle tyypillisiä solunsisäisiä sakkaumia (inclusions).

Naisilla FXTAS-oireyhtymän oirekuva on lievempi ja täten myös vaikeampi diagnosoida. Esimerkiksi aivokuvantamislöydökset ovat naisilla harvinaisempia. Edellä mainittujen tekijöiden vuoksi FXTAS on todennäköisesti alidiagnosoitu molemmilla sukupuolilla.

FXTAS-diagnoosin vahvistaa esimutaation löytyminen perimästä. FXTAS:n oireiden vaikeusaste voi korreloida perimässä olevan toistojakson pituuden kanssa, mutta sen perusteella ei voida ennustaa oireiden puhkeamisajankohtaa tai taudin etenemistä. FXTAS:issa toistojakson pituus on tyypillisimmin noin 70-200 CGG-toistoa. Huomioitavaa kuitenkin, että FXTAS:ia on myös kuvattu potilailla, joilla toistojakson pituus on nk. välimuotoisella tai harmaalla alueella (ts. 45-54 CGG-toistoa).

Esimutaatiossa soluissa löytyy runsaasti FMR1-geenistä tuotettuja RNA-molekyylejä, jotka häiritsevät etenkin hermosolujen toimintaa. Lisää fragiili-X-oireyhtymään liittyvästä välimuotoisesta alueesta voit lukea kohdasta fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot.

Hoito

FXTAS:n hoito on neurologisten ja psykiatristen oireiden mukaista ja käsittää sekä lääkityksen että fysio- ja toimintaterapian. Haittaavaa vapinaa voidaan hoitaa lääkityksin. Vaikean ja hoitoresistentin vapinan hoitoon voidaan käyttää aivojen talamuksen syvästimulaatiota (deep brain stimulation, DBS) tai suuritaajuuksista ultraäänihoitoa (HIFU, high intensity focused ultrasound). Hermoston rappeutumisen etenemistä on seurattava säännöllisesti. Täsmällisesti juuri FXTAS:n kehittymisen estäviä/hidastavia hoitoja ei ole vielä olemassa. Tutkimustulokset antavat viitteitä, että niissä suvuissa, joissa esimutaatiota esiintyy, kantajien identifiointi ja hoitojen mahdollisimman varhainen aloittaminen on hyödyllistä.

Yleisanestesia isofluraanilla on johtanut joillakin esimutaation kantajilla kognitiivisten kykyjen laskuun tai FXTAS:iin. Tämän vuoksi yleisanestesian, kuin myös opioidisten kipulääkkeiden pitkäaikaista käyttöä olisi hyvä tapauskohtaisesti harkita hoitavan lääkärin kanssa. Liikunta, terveelliset elämäntavat ja harrastukset tukevat hyvää aivoterveyttä ja yleisvointia. Niiden aloittaminen ei ole koskaan liian myöhäistä.

Ennuste

FXTAS:n eliniän odotteeseen vaikuttaa oireyhtymän etenemisvauhti, jossa on huomattavaa yksilöllistä vaihtelua.

Historia

FMR1-geenimutaatio yhdistettiin fragiili-X-oireyhtymään vuonna 1991. Randi Hagerman kollegoineen kuvasi FXTAS-oireyhtymän ensimmäisen kerran lääketieteellisessä kirjallisuudessa vuonna 2001.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

National Fragile X Foundation: FXTAS

Facebookista löytyy hakusanalla ”FXTAS” oma englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Orphanet: FXTAS

Manu Jokela, Marja Hietala, Jari Karhu, Mika H. Martikainen ja Valtteri Kaasinen. Särö-X-esimutaatio-oireyhtymä (FXTAS) – magneettikuvauksesta apua diagnosointiin. Duodecim 2019; 135: 683- 686.

Paul Hagerman. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): Pathology and mechanism. Acta Neuropathology (2013) 126 (1): 1-19.

Fragile X Society: Eradication of ’mental retardation’ from language describing Fragile X Conditions

Kirsten Johnson, Jonathan Herring and Jörg Richstein. The Use of ”Retardation” in FRAXA, FMRP, FMR1 and Other Designations. Cells 2022, 11(6), 1044; https://doi.org/10.3390/cells11061044

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 13.1.2021.