Fragiili-X-oireyhtymä

Perinnöllisyyslääkärit Minna Kankuri-Tammilehto ja Riitta Salonen-Kajander 2014.
Päivitetty 4.6.2019 perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen

ORPHA: 908

Avainsanat: Fragiili -X-oireyhtymä, FraX-oireyhtymä, fragile X syndrome, X-kromosomin merkkiominaisuuteen liittyvä kehitysvammaisuus, FMR1-related disorder, Martin-Bell-oireyhtymä

Lyhyesti

Fragiili -X-oirehtymä (FraX) on yleisin kehitysvammaisuutta aiheuttava perinnöllinen sairaus. Kehitysvamma on pojilla yleensä keskivaikea ja tytöillä lievä. Tyypillisiä käytöspiirteitä ovat katsekontaktin välttäminen ja keskittymishäiriö. Myös lievät sidekudosoireet, kuten lievästi yliliikkuvat nivelet ja yleensä harmiton sydämen hiippaläpän vuoto ovat tavallisia.

Fragiili -X-oireyhtymä periytyy X-kromosomissa ja sitä esiintyy useammin pojilla, joilla on vain yksi X-kromosomi. FraX-oireyhtymää sairastava lapsi on perinyt sairautta aiheuttavan geenimutaation aina äidiltään eikä koskaan isältään. Äiti on saanut mutaation joko isältään tai äidiltään. Kun suvussa tiedetään olevan FraX-oireyhtymää aiheuttavan mutaation kantajia, erityisesti suvun nuorten perheiden on hyvä tietää mahdollisuudesta päästä halutessaan perinnöllisyysneuvontaan.

Oireet ja löydökset

Fragiili -X-oireyhtymän merkittävin oire on kehitysvammaisuus. Muita piirteitä ovat oireyhtymälle tyypillinen ulkonäkö ja lievät sidekudosoireet. Tytöillä oireyhtymä on yleensä lievempi kuin pojilla. Oireiston vaikeusasteen kirjo on kuitenkin laaja ja jokainen potilas on ennen kaikkea oma itsensä, vaikka yhteisiä piirteitä eri potilaiden kesken onkin.

Kehitysvammaisuus

Kehitysviivästymä huomataan kouluikään mennessä, usein jo ensimmäisinä elinvuosina. Varhaisia oireita voivat olla vauvan velttous, liiallinen rauhallisuus tai itkuisuus sekä heikko kiinnostus läheisiin ihmisiin ja ympäristöön. Kaikki oppivat kävelemään ja yleensä myös puhumaan, joskin viiveellä, noin 1,5-3 vuoden iässä. Liikunta voi olla ikätasoa kömpelömpää ja puhe on pitkään epäselvää, änkyttävää tai toistavaa. Erilaiset maneerit, kuten käsien räpyttely tai pureminen, heijaaminen, pään hakkaaminen tai muu toistuva liike ovat tavallisia.

Fragiili -X-lasten olemus on yleensä hyväntuulinen ja elämänmyönteinen. Ylivilkkaus ja lyhytjännitteisyys ovat hyvin tyypillisiä. Suhtautuminen uusiin tilanteisiin on usein varauksellista ja pelokasta, mikä saattaa ilmetä ahdistumisena ja aggressiivisuutenakin, ja voi tutkimustilanteissa huonontaa taitoja ja suoriutumista. Toisen ihmisen silmiin katsominen on fraX-henkilöstä usein vaikeaa, minkä vuoksi hän helposti kääntää katseensa tai peittää silmänsä. Taipumus vetäytyä omiin maailmoihinsa on tavallista ja voi herättää epäilyn autismista.

Pojan kehitysvammaisuus on yleensä keskivaikeaa ja tytön lievää, mutta kummallakin se voi vaihdella heikkolahjaisuudesta vaikeaan kehitysvammaisuuteen. Joskus todetaan vain oppimisen erityisvaikeuksia eikä varsinaista kehitysvammaisuutta. Alttius mielenterveyden ongelmiin on jonkin verran lisääntynyt.

Muita piirteitä

Fragiili -X-oireyhtymään liittyviä ulkonäköpiirteitä ovat korkea, leveä otsa ja isokokoiset, pehmeärustoiset korvat. Iän myötä kasvonpiirteet usein jykevöityvät: kasvoista tulee pitkänomaiset ja leuasta terävähkö. Lapset kasvavat viitealueen ylärajoilla, mutta aikuispituus on viitealueella. FraX-oireyhtymässä päänympärys on keskivertoa hieman suurempi. Aikuiset ovat usein kookkaan näköisiä. Ruumiinrakenteen rotevoituminen iän myötä on tavallista samoin kuin taipumus ylipainoisuuteen.

Lapsuusiällä toistuvat hengitystie- ja välikorvatulehdukset ovat yleisiä. Noin puolella potilaista on silmien karsastusta  ja 20 %:lla epilepsiaa, joka on yleensä lääkkeillä hoidettavissa. Myös verenpainetautia todetaan keskimääräistä useammin.

Iho on usein tavallista pehmeämpi. Käsien, nilkkojen ja jalkaterien nivelten taipuisuus on tavallisin sidekudosoire. Lattajalkaisuus ja muut jalkaterien virheasennot voivat vaatia erityisjalkineiden käyttöä. Sydämen hiippaläppä (noin 50 %:lla) tai kolmipurjeläppä (noin 15 %:lla) saattaa taipua väärään asentoon (mitraali- tai trikuspidaaliprolapsi), jolloin läppä ei ole aivan tiivis. Oireita aiheuttava ja hoitoa vaativa sydämen läppävika on kuitenkin varsin harvinainen.

Murrosikäkehitys tapahtuu normaalisti. Sen aikana pojilla kivekset kasvavat tyypillisesti normaalia kookkaammiksi, millä ei kuitenkaan ole käytännön merkitystä. Hedelmällisyys on normaalia, joskin kehitysvammaisuus käytännössä rajoittaa oman perheen perustamista.

FraX-kantajanaisella on n. 20 %:n riski ennenaikaiselle munasarjojen vajaatoiminnalle selvästi alle 40-vuotiaana (Premature Ovarian Failure eli POF-oireyhtymä, sekundaarinen amenorrea). Yleensä se johtaa ennenaikaisiin vaihdevuosiin. Fragile-X-kantajuus on ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan syynä n. 5 %:ssa tapauksista.

FraX-kantajamiehellä saattaa eläkeikää lähestyttäessä ilmetä vapina-ataksiaoireyhtymä, jonka ensimmäisenä oireena on usein käsien tai pään vapina. Myöhemmin kehittyy myös kävelyn epävarmuutta. Tällainen oireisto kehittyy arviolta runsaalle kolmasosalle yli 50-vuotiaista esimutaation miespuolisista kantajista. Kantajanaisilla vapina-ataksiaoireyhtymä on harvinaisempi ja lievempi.

Ennuste

Fragiili- X-oireyhtymä ei ole luonteeltaan paheneva sairaus, vaan lapset oppivat asioita omaan tavallista hitaampaan tahtiinsa eikä kehityksessä yleensä tapahdu taantumista. Osalla fraX-tytöistä on vain lievähköjä oppimisvaikeuksia, jolloin he suorittavat peruskoulunsa mukautettua oppimäärää noudattaen. Kehitysvammaiset fraX-henkilöt, sekä pojat että tytöt, suorittavat peruskoulun henkilökohtaisen suunnitelman mukaisesti, usein erityisluokalla.

Aikuisena useimmat fraX-miehet ja osa fraX-naisista asuu joko kehitysvammaisille tarkoitetussa asuntolassa tai omassa asunnossaan tukipalvelujen turvin. He voivat käydä vaatimustasoltaan sopeutetussa työssä. Useimmat hoitavat yksinkertaiset arkiaskareet itse ja selviävät liikenteessä tutuilla reiteillä. Lieväoireinen fraX-tyttö voi hankkia ammatin ja asua itsenäisesti.

Elinikään Frax-oireyhtymällä ei ole vaikutusta.

Fragiili-X-oireyhtymän syy ja periytyminen

Fragiili -X-oireyhtymä johtuu X-kromosomissa sijaitsevan FMR1-geenin virheestä (mutaatiosta). Yli 99 %:ssa tapauksista kyseessä on sellainen mutaatio, jossa FMR1-geenin toistojakson (ns. CGG-emäskolmikon toistuminen) pituus on lisääntynyt (toistojaksolaajentuma).

Mutaatio muuttaa FMR1-geenin toiminnan tautia aiheuttavaksi. FMR1-geenin mutaatio voi olla kahdenlaisessa eri muodossa: 1) joko esimutaationa tai 2) täysmutaationa. Täysmutaatio on kyseessä silloin, kun toistojaksojen määrä on yli 200.

Esimutaatio tarkoittaa sitä, että FMR1-geeni on kasvanut pituudeltaan jonkin verran, mutta se toimii edelleen normaalisti, ja tuottaa FMR-proteiinia (FMRP). (Kuva 1.) Itse asiassa geeni toimii normaalia aktiivisemmin. Henkilö, jolla on esimutaatio, on fraX-oireyhtymän kantaja, mutta hänellä ei ole fragiili X-oireyhtymää eikä siitä johtuvaa kehitysvammaa.
Täysmutaatio tarkoittaa sitä, että FMR1-geeni on kasvanut vielä pidemmäksi, ja lopulta inaktivoitunut eli lakannut toimimasta, jolloin geenituotetta FMR-proteiinia ei muodostu. Pojalla / miehellä, jolla on täysmutaatio, on FMRP:n puutoksen vuoksi kehitysvamma. Tytöllä / naisella, jolla on täysmutaatio, on n. 50 %:n riski siihen, että hänellä on kehitysvamma täysmutaation vuoksi. Tytön / naisen yleensä lievempi taudinkuva johtuu siitä, että hänellä on FMR1-mutaation lisäksi normaalisti toimiva FMR1-geeni toisessa X-kromosomissaan, kun taas fragiili X-pojalla / -miehellä ei ole normaalisti toimivaa FMR1-geeniä lainkaan, koska hänellä on vain yksi X-kromosomi.

Kuva 1. FMR1 – geenin eri muodot ja sen FMRP-tuotteen muodostuminen

Pidentynyt FMR1-mutaation toistojakso voi pidentyä edelleen siirtyessään äidiltä lapselle seuraavaan sukupolveen. Jos naisella on FMR1-esimutaatio, se laajentuu osassa hänen munasolujaan täysmutaatioksi. Esimutaatio muuttuu sitä todennäköisemmin täysmutaatioksi, mitä enemmän toistojaksoja esimutaatiossa on. Isältä perittynä toistojaksojen lukumäärä pysyy useimmiten ennallaan. Ei tiedetä, miksi munasoluissa käy näin mutta ei siittiöissä. Toistojaksolaajentumaan liittyy siis se seikka, että oireettoman kantajan lapselle saattaa periytyä fragiili X-oireyhtymä. Samoin toistojaksolaajentuma voi aiheuttaa taudin vaikeutumisen myöhemmissä sukupolvissa. Ilmiötä kutsutaan antisipaatioksi.

FMR1-geeni periytyy X-kromosomissa. Kromosomeja on ihmisellä normaalisti 23 paria eli yhteensä 46 kappaletta. Yksi kromosomipareista on sukukromosomipari, joka naisilla on XX ja miehillä on XY. Naisella on siis kaksi X-kromosomia ja miehellä vain yksi. Isä siirtää tyttärelleen X- ja pojalleen Y-kromsomomin. Äidiltä siirtyy lapselle aina X-kromosomi. Naisella on kullekin X-kromosominsa geenille pari eli vastingeeni toisessa X-kromosomissaan. Miehellä kutakin X-kromosomista geeniä on vain yksi kappale, sillä Y-kromosomissa ei ole samoja geenejä kuin X-kromosomissa.

Periytyminen kantajanaisen pojille

Kun äidillä on toisessa X-kromosomissaan FMR1-mutaatio (täysmutaatio), antaa hän 50 %:n todennäköisyydellä tämän X-kromosomin pojalleen. Sen mukana pojalle periytyy FMR1-mutaatio, jolloin hän sairastaa fragiili-X oireytymää. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä poika perii äidin toisen X-kromosomin ja sen mukana normaalin FMR1-geenin (kuva 2.). Jos äidillä ei ole FMR1-täysmutaatiota vaan vasta esimutaatio, saattaa se periytyä esimutaationa pojalle, joka on tällöin terve oireyhtymän kantaja. Esimutaatio yleensä laajenee äidiltä pojalle siirtyessään ja se saattaa laajeta täysmutaatioksi ja aiheuttaa pojalle kehitysvamman. Todennäköisyys esimutaation laajenemiseen riippuu sen koosta (suurimmat esimutaatiot laajenevat lähes aina täysmutaatioiksi) ja geenialueen muusta rakenteesta. Jos äidillä on täysmutaatio, se säilyy aina täysmutaationa siirtyessään pojalle.

Kuva 2. FraX-oireyhtymän periytyminen kantajanaiselta

 

Periytyminen kantajanaisen tyttärille

Äidiltä, jolla on toisessa X-kromosomissaan FMR1-mutaatio, mutaatio siirtyy 50 %:n todennäköisyydellä tytöille. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä tyttö perii äidin normaalisti toimivan FMR1-geenin. (Kuva 2.) Jos tyttö saa esimutaation, tyttö on terve oireyhtymän kantaja. Äidiltä tyttärelle siirtyessään esimutaatio voi laajentua täysmutaatioksi. Jos äidillä on täysmutaatio, se siirtyy aina täysmutaationa tyttärelle. Täysmutaatio aiheuttaa tytölle 50 %:n riskin fragiili X-oireyhtymään ja kehitysvammaan.

Geenitutkimustuloksen tai minkään muunkaan nykyisin käytettävissä olevan tutkimuksen avulla ei voida ennustaa, onko täysmutaation saanut tyttö terve vai tuleeko hänelle oppimisvaikeuksia tai kehityshäiriö. Tytön kehityksen seuraaminen antaa tähän kysymykseen vastauksen.

Periytyminen kantajamiehen lapsille

Jos isällä on ainoassa X-kromosomissaan FMR1-geenin mutaatio, se siirtyy kaikille hänen tyttärilleen X-kromosomin mukana. Tyttäristä tulee esimutaation kantajia ja he voivat siirtää mutaation suvussa eteenpäin omille lapsilleen. Koska pojat saavat isältään aina Y-kromosomin, FMR1-mutaatio ei voi periytyä isältä pojille, vaan he ovat aina terveitä. (Kuva 3.) Jos miehellä on täysmutaatio, on hän kehitysvammainen eikä yleensä perusta perhettä.

Kuva 3. FraX-oireyhtymän periytyminen kantajamieheltä

Miten fragiili-X-oireyhtymä diagnosoidaan?

Fragiili X-oireyhtymä voidaan diagnosoida luotettavasti FMR1-geenitutkimuksella laskimoverinäytteestä. Oireyhtymää voidaan epäillä tyypillisen taudinkuvan ja mahdollisesti suvun fragiili X-tapauksen vuoksi. Epäilys herää herkästi myös silloin, kun tutkittavan lapsen kehitysviiveelle, laaja-alaisille oppimisvaikeuksille tai autismille ei löydy muuta selvää syytä. Gynekologi voi harkita FMR1-geenitutkimuksen tekemistä naiselle, jolla on alle 40-vuotiaana todettu vaihdevuodet ilman erityistä selvää syytä.

FMR1 geenitutkimus suoritetaan aivan tietyllä tavalla ja se antaa luotettavan tiedon kyseisen toistojakson pituudesta. Fragiili X-oireytymää ei voida diagnosoida tavallisella kromosomitutkimuksella eikä sitä myöskään havaita laajoilla geenien sekvensointiin perustuvilla tutkimuksilla (esimerkiksi eksomi-tutkimus tai kehitysvammaisuuden selvittelyyn kehitetty sekvensointipaneeli).

Sikiödiagnostiikka

FMR1-geeni voidaan tutkia sikiöltä luotettavasti raskauden 11. viikon jälkeen otettavasta istukkanäytteestä. Sikiödiagnostiikkaa varten voidaan tarvita verinäyte myös suvun fragiili X-oireyhtymää sairastavasta henkilöstä ja joskus myös muista lähisukulaisista. Asia harkitaan joka kerta yksilöllisesti ja menettely riippuu myös siitä, miten hyvin taudin geenivirheen kulku suvussa on edeltä käsin jo selvitetty.

Jos poikasikiöllä todetaan täysmutaatio, hän tulee olemaan kehitysvammainen. Jos tyttösikiöllä todetaan täysmutaatio, hän on noin 50%:n todennäköisyydellä oireeton kantaja, mutta noin 50%:n todennäköisyydellä hänelle tulee täysmutaation vuoksi oppimiseen liittyviä oireita. Käytettävissä ei ole mitään menetelmää, jolla voitaisiin ennustaa kumpaan ryhmään tyttö tulee kuulumaan ja kuinka vaikeita hänen mahdolliset oireensa olisivat.

FMR1-geenin toistojakson pituutta voidaan tutkia myös keinohedelmöityshoidon yhteydessä alkioilta päämääränä löytää ne alkiot, jotka olisivat perineet äidin normaalin X-kromosomin. Jos alkio on perinyt sen X-kromosomin, jossa äidillä on esimutaatio, voidaan arvioida esimutaation pitenemistä äidiltä alkioon siirryttäessä. Fragiili X-oireyhtymän alkiodiagnostiikka on vielä melko uutta, joten tilanteen tarkistamista myöhemmin tehtävällä sikiödiagnoosilla suositellaan.

Suvun jäsenten kantajuustutkimukset

Perinnöllisyysneuvonta on tarpeen, kun suvussa on todettu fragiili X-oireyhtymä tai FMR1-mutaatio. Perinnöllisyyslääkäri tekee sukupuutietojen kartoituksen ja antaa sen perusteella tietoa niistä suvun henkilöistä, joilla on riskiä olla geenivirheen kantajia. Heidät ohjataan kantajuustutkimuksiin periytymistavan mukaisessa järjestyksessä. Näin kantajuustutkimuksia ei turhaan tehdä niille henkilöille, jotka eivät ole voineet periä mutaatiota. Geenitutkimuksen avulla saadaan selville FMR1-geenin kantajien toistojaksomutaation laajuus. Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan mutaation merkitystä neuvottavan omassa ja perheen elämässä ja annetaan tietoa siitä, miten suvun jäseniä tulee informoida todetusta FMR1-mutaatiosta.

Erityisesti perheen perustamisiässä olevien suvun nuorten jäsenten on hyvä saada tietää mahdollisuudesta päästä perinnöllisyysneuvontaan. Yleensä vanhemmat kertovat heille asiasta, kun se tulee ajankohtaiseksi. Tilanteen selvittely voidaan aloittaa ottamalla yhteyttä oman yliopistosairaalan perinnöllisyyspoliklinikkaan (kliinisen genetiikan yksikköön).

Oireettomille alaikäisille lapsille kantajuustutkimuksia ei yleensä tehdä. On tärkeää, että asianomainen itse ymmärtää, mitä kantajuustutkimus merkitsee ja voi itse päättää tutkimuksen tekemisestä. Oireettoman lapsen FMR1-mutaation kantajuuden paljastuminen voisi merkitä hänen (tiedostamatonta tai tietoista) leimaamistaan. Jos fragiili X-oireyhtymää sairastavan sisaruksella on oppimisvaikeuksia, voidaan harkita diagnostista geenitutkimusta oppimisvaikeuksien syyn selvittämiseksi.

Hoito

Fragiili -X-oireyhtymän hoito on oireenmukaista. Oireyhtymään kuuluvat iho-, nivel- tai sydänperäiset löydökset ovat pääsääntöisesti niin lieviä, että niiden vuoksi tarvitaan lääketieteellisiä toimenpiteitä vain harvoin. Mikäli sydänäänten kuuntelussa kuuluu sivuääni, voidaan sydämen UÄ-tutkimuksessa tarkastella läppien rakenne. Verenpaine on hyvä mitata säännöllisesti. Fragiili-X-oireyhtymään liittyvä epilepsia on yleensä helposti lääkkein hoidettavissa. Hengitystieinfektioiden ja välikorvan tulehduksien sekä karsastuksen asianmukainen hoito on tärkeää.

Lääketieteellisen tutkimuksen tavoitteena on löytää hoito itse fragiili- X-oireyhtymään, mutta vielä parantavaa hoitoa ei ole näköpiirissä. Yksilöllisesti suunniteltu kuntoutus, opetus ja valmennus ovat merkittävimmät keinot auttaa potilasta selviytymään elämässään oireyhtymästä huolimatta. Neuvolan 5-vuotistarkastuksessa sekä oireyhtymän vuoksi tehdyssä kuntoutuspalaverissa voidaan selvittää lapselle sopiva koulumuoto. Lisäksi kuntoutuspalaverissa tarkistetaan terapiatarpeet ja voidaan pohtia ratkaisuja esimerkiksi keskittymisen ongelmiin.

Naisille, joilla on munasarjojen vajaatoiminta, gynekologi järjestää tarvittavat hormonaaliset tutkimukset ja tarvittavan hormonihoidon. Lisäksi hän antaa tietoa munasarjojen vajaatoiminnan merkityksestä hedelmällisyyden kannalta.

Yleisyys

Aivan tarkkaa tietoa fragiili X-oireyhtymän yleisyydestä ei ole. Uusimpien tutkimuksien perusteella fragiili X-oireyhtymän yleisyydeksi arvioidaan länsimaissa ja Suomessa pojilla n. 1:5000 ja tytöillä n. 1:10 000. FMR1-esimutaatiota kantavia naisia on n. 1:250 – 1:380 ja miehiä n. 1:800. Fragiili X-oireyhtymää on löytynyt kaikista niistä maailman väestöistä, joista sitä on tutkittu.

Fragiili -X-oireyhtymä Suomessa

Koska fragiili-X-oireyhtymä on suhteellisen tavallinen, sitä osataan herkästi epäillä ja sen hoidosta ja seurannasta on kokemusta eri puolilla Suomea. Tavallisimmin lapsen kehitystä seurataan ja tuetaan lastenneurologian yksikössä tai kehitysvammahuollossa. Aikuispotilaat saattavat olla kehitysvammahuollon tai terveyskeskuksen seurannassa. Perinnöllisyysneuvontaa on tarjolla kaikissa yliopistosairaaloissa ja ruotsinkielisille Folkhälsanin geneettisen klinikan vastaanottopisteissä Helsingissä, Maarianhaminassa ja Vaasassa. Suomessa ei ole erityisesti fragiili -X-oireyhtymän hoitoon erikoistunutta keskusta.

Kokemustietoa

Löydät kokemustietoa fragiili-x oireyhtymästä Tukiliiton sivuilta tarinat-osiosta:
Frax ei estä elämästä, Voimaksi kasvanut sisaruus ja Sisaruus antaa ja ottaa.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Frax ry on fragiili -X-diagnoosin saaneiden lasten vanhempien perustama yhdistys. Facebookissa on  suomalainen ryhmä Frax.fi

Aiheesta muualla

National Fragile X Foundation

Lähteet

Orphanet: Fragile X syndrome

Oili Sauna-aho: Ikääntyminen ja kehitysvammaisuus – Kognitiiviset muutokset Williamsin, fragile-X ja Downin oireyhtymissä. Väitöskirja,Turun yliopisto 2019.

Genetics Home Reference: Fragile X syndrome