Folaattireseptorin puutos

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 29.3.2023

ORPHA: 217382
ICD-10: G31.8
OMIM: 613068

Avainsanat: Cerebral folate transport deficiency, Cerebral folate deficiency, FOLR1 deficiency, Neurodegeneration due to cerebral folate transport deficiency

Lyhyesti

Folaattireseptori-1 (FolR1), toiselta nimeltään folaattireseptori-alfa (FRα), kuljettaa yleisessä verenkierrossa olevaa folaattia eli B9-vitamiinia aivoveriesteen läpi aivoihin. FolR1:n puutos on erittäin harvinainen oireyhtymä. Siinä FolR1:n toimimattomuus aiheuttaa folaatin puutteen aivoissa. Folaatin puute aivoissa puolestaan johtaa hermosolujen toiminnan vaikeutumiseen, välittäjäaineiden vähyyteen ja leukodystrofiaan eli myeliinin (aivojen valkean aineen) tuhoutumiseen. Ensimmäiset neurologiset oireet ilmenevät usein kahden vuoden paikkeilla, jolloin lapsen aikaisemmin oppimat psykomotoriset taidot alkavat heiketä. Hoitamattomana lapselle puhkeaa epilepsia ja kehittyy liikehäiriötä ja psykomotorinen kehitys taantuu. Mahdollisimman varhain aloitettu hoito voi estää oireiden synnyn ja/tai parantaa osittain tai kokonaan jo ilmenneet oireet. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on FolR1:n puutos. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Lapsi kehittyy alussa tavanomaisesti. Keskimäärin kahden vuoden iässä varhaislapsuudessa opitut taidot tiedonkäsittelyssä ja motoriikassa eli liikkumisen perustaidoissa alkavat hävitä. Liikkumisen vaikeutena ilmenee mm. dystoniaa, koreaa, tärinää ja ataksiaa eli liikkeiden koordinaatiovaikeutta. Dystoniassa lihas tai lihasryhmä supistuvat tahattomasti joko ajoittain tai jatkuvasti. Koreassa ilmenee nykiviä, nopeita, epärytmisiä ja epätarkoituksenmukaisia raajojen ja kasvojen pakkoliikkeitä. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, ja osa tarvitsee avukseen pyörätuolin.

Epilepsia on usein vaikeasti epilepsialääkkein hoidettavissa. Kohtaustyypit vaihtelevat yksilöllisesti. FolR1-puutokseen voi liittyä myös poikkeavaa käyttäytymistä, kuten autismikirjon häiriöitä. Onkin yleisesti havaittu, että autismikirjon häiriön oireiden yhtenä syynä voi olla eri syistä johtuvaa aivojen folaatin vähyys.

Polyneuropatia eli alaaja-alainen ääreishermoston rappautuminen Hoitamattomana FolR1-puutokseen voi ilmetä myöhemmin myös polyneuropatiana eli laaja-alainen ääreishermoston rappeutuminen, jonka oireina voi olla esimerkiksi tunnon ja lihasvoiman heikkeneminen.

Ilman hoitoa FolR1-puutoksen oirekuva vaikeutuu ajan saatossa. Esimerkiksi ataksia ja epilepsia etenevät seurannaisvaikutuksineen. Mahdollisimman pian oireiden alkamisen ja tunnistamisen jälkeen aloitettu hoito foliinihapolla (ks. alla) voi pysäyttää oireyhtymän etenemisen ja estää epilepsian ja liikehäiriöiden synnyn ja/tai niiden oirekuvan etenemisen.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymä johtuu FOLR1-geenin mutaatiosta kromosomissa 11 (11q13.4) FOLR1-geenin mutaatioita tunnetaan ainakin 11 erilaista. FOLR1-geenistä valmistuu folaattireseptori 1:tä (FolR1) tai, toiselta nimeltään folaattia sitovaa proteiinia. Mutaatiot FOLR1-geenissä estävät fysiologisessa muodossa olevan folaatin eli 5-metyylitetrahydrofolaatin (5-MTHF) kuljettamisen veriaivoesteen läpi aivoihin. Aivoissa FolR1:tä on eniten aivokammion suonipunoksessa (Choroid Plexus).

Folaatti eli B9-vitamiini on ravinnosta välttämättömästi saatava vitamiini, koska elimistö ei pysty sitä itse valmistamaan, niin kutsuttu välttämätön vitamiini. Folaattia tarvitaan mm. solujen jakautumiseen ja aineenvaihduntaan, DNA:n rakenteen ylläpitoon, geenien luentaan ja aminohappojen eli proteiinien alayksiköiden sekä hermoston välittäjäaineiden tuotantoon. Raskauden alkuvaiheissa se on erittäin tärkeä mm. alkion hermostoputken kehittymiseksi. Lisäksi sitä tarvitaan sikiön, kohdun ja istukan kasvuun ja punasolujen lukumäärän lisäämiseen. Aivoissa folaattia tarvitaan mm. hermoimpulssien välittämiseen: hermovälittäjäaineiden ja valkoisen aineen eli myeliinin valmistamiseen. Folaattiaineenvaihdunta on hyvin monimutkainen ja monet eri mekanismit soluympäristössä voivat vaikuttaa siihen, että folaattipitoisuudet ovat poikkeavat aivoissa (ks. Ramaekers & Quadros, 2022, s. 4). FolR1 toiminta on välttämätöntä, jotta 5-MTHF pääsee myös hermosolujen sisään aivoissa.

FOLR1-geenin mutaatio periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa sitä, että lapsen molemmissa, isältä ja äidiltä perityissä, FOLR1-geeneissä on oltava oireyhtymän aiheuttavat mutaatiot ennen kuin lapselle kehittyy FolR1-puutoksesta johtuvia oireita. Mikäli vain toisessa geenikopiossa on mutaatio, henkilö on oireyhtymää aiheuttavan FOLR1-geenin oireeton kantaja. Perheen todennäköisyys saada toinen lapsi, jolla FolR1-puutosoireyhtymä on 25 %, ja 25 %:n todennäköisyydellä hänellä ei ole FOLR1-geenin mutaatiota lainkaan perimässään. Vanhempien todennäköisyys saada lapsi, joka perii oireyhtymän aiheuttavan mutaation vain toiselta vanhemmaltaan, ja on siten vanhempiensa tavoin oireeton kantaja, on 50 %. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Suomeen on rikastunut kaksi eri FOLR1-geenin mutaatiota. Onkin erittäin tärkeää, että lapset, joilla on FOLR1-geenimutaatio, löydettäisiin mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, jotta hoito saadaan aloitettua ennen mahdollisten ensioireiden ilmaantumista.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen mahdollista seuraavaa raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

FolR1-puutoksen yleisyydestä ei ole tietoa. Lääketieteellisissä julkaiuissa on maininta noin 20 henkilöstä, joilla on tämä oireyhtymä. Maantieteellisesti heitä on ainakin Suomessa, Saksassa, Italiassa, Turkissa ja Azerbaidžanissa ja Gambiassa. Suomessa FolR1-reseptorin geenivirheitä on rikastunut Suomeen ainakin kaksi erilaista.

Diagnoosi ja hoito

FolR1-puutoksessa on yhteneväisyyttä lasten enkefalopatioiden eli aivosairauksien kanssa, joiden oireena ilmenee kehitysviive. Epäily FolR1-puutoksesta voi herätä lapsella ilmenneiden oireiden perusteella. Lisäksi selkäydinnesteen 5-metyylitetrahydrofolaatin (5-MTHF) eli fysiologisen folaatin pitoisuus on merkittävästi alentunut (alle tai yhtä paljon kuin 5 nmol/l) veren folaattipitoisuuden ollessa normaali. Aivokuvantamislöydöksinä todetaan usein mm. tavanomaista vähäisempi myelinisaatio eli valkoisen aineen määrä, joka viittaa leukodystofiaan, sekä pikkuaivoatrofia eli pikkuaivojen vajaakehitys. Toisinaan myös isoaivojen rakenteessa voi olla havaittavissa atrofiaa. EEG:ssä voi olla lisälöydöksiä.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon muut sairaudet, joissa folaatin kuljetus aivoihin on estynyt mm. FolR1:n kohdistuvien autovasta-aineiden tai solun energia-aineenvaihduntahäiriöiden vuoksi. Tällaisia sairauksia ovat mm. jotkin mitokondriosairaudet (Kearns-Sayren oireyhtymä ja Alpertin oireyhtymä), Rettin oireyhtymä, Aicardi-Goutièren oireyhtymä, GLUT1-oireyhtymä, joissakin tapauksissa autismikirjon häiriö ja Smith-Lemli-Opitzin oireyhtymä. Näissä harvinaissairauksissa aivoselkäydinnesteen 5-MTHF-pitoisuudet ovat kuitenkin usein yli 5 nmol/l. Jos kyse on autovasta-ainevälitteisestä folaatin puutteesta, verestä on löydettävissä FolR1-autovasta-aineita. Lisäksi edellä mainittujen oirekuvat eroavat FolR1-puutoksessa ilmenevistä oireista.
Nopeasti suun kautta tai suonensisäisesti aloitettu foliinihappolisä (esim. leucovorin tai kalsiumfolinaatti) voi parantaa tai lievittää FolR1-puutoksesta johtuvia neurologisia oireita, kuten liikkumisvaikeutta ja epilepsiaa, sekä palauttaa aivoselkäydinnesteen 5-MTHF-pitoisuuden. Hoidon jatkuessa aivokuvantamisessa voidaan nähdä korjaantuneita muutoksia esimerkiksi aivojen valkeassa aineessa. Tärkeää on huomioida, että käsikaupasta saatava foolihappo kilpailee foliinihapon kanssa FolR1-reseptoriin sitoutumisesta ja siis estää foliinihapon pääsyä aivoihin. Foliinihappohoidon onnistumiseksi on siis tarkoin noudatettava annettuja ohjeita.

Ennuste

FolR1-puutoksen ennusteeseen ja oirekuvaan vaikuttavat kuinka pian varhaislapsuudessa foliinihappohoito on aloitettu.

Historia

Vincent Ramaekers ja Nenad Blau ottivat vuonna 2004 käyttöön termin ”cerebral folate deficiency, CFD” aivojen folaattipuutos, jolla nykyisin tarkoitetaan kaikkia niitä neuropsykiatrisia tai hermoston kehitykseen liittyviä sairauksia ja oireyhtymiä, jotka johtuvat aivojen matalasta fysiologisen folaatin (5-MTHF) pitoisuudesta, vaikka veren folaatti-, B12-vitamiini- ja homokysteiinipitoisuudet ovat normaalit. Robert Steinfeld tutkimuskollegoineen kuvasi vuonna 2009 aivojen folaatinpuutoksen, joka johtuu FOLR1-geenin mutaatiosta ja siis Folr1:n toimimattomuudesta, jolloin aivoihin ei kulkeudu riittävästi folaattia.

Huomioitavaa

Aivojen folaatin puute voi johtua monista eri tekijöistä kuin vain FOLR1-geenin mutaatiosta ja siis FolR1-puutteesta. Näitä lukuisia eri syitä, kuten esimerkiksi tiettyjen folaattiaineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien puutoksia, on käsitelty kattavasti ja yksityiskohtaisesti Vincent Ramaekersin ja Nenad Blau:n kastausartikkelissa: ”Cerebral Folate Deficiency Syndrome: Early Diagnosis, Intervention and Treatment Strategies”.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus-sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

Harvinaiskeskus Norio: Leukodystrofiat

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Cerebral folate deficiency
MedlinePlus: FOLR1 gene
Cerebral folate transport deficiency

EpiCare: a European Reference Network (ERN) for rare and complex epilepsies

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders)-osaamisverkosto

Lähteet

Wartiovaara, A. (2015). Vitamiinisignalointi rappeumatautien taustalla. Duodecim, 131(22), 2135-2140.

Orphanet: Neurodegenerative syndrome due to cerebral folate transport deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neurodegenetation due to cerebral folate transport deficiency; NCFTD  ja Folate Receptor, alpha; FOLR1

Ramaekers, V. T., & Quadros, E. V. (2022). Cerebral Folate Deficiency Syndrome: Early Diagnosis, Intervention and Treatment Strategies. Nutrients, 14(15), 3096.

Steinfeld, R., Grapp, M., Kraetzner, R., Dreha-Kulaczewski, S., Helms, G., Dechent, P., … & Gärtner, J. (2009). Folate receptor alpha defect causes cerebral folate transport deficiency: a treatable neurodegenerative disorder associated with disturbed myelin metabolism. The American Journal of Human Genetics, 85(3), 354-363.

Grapp M, Just IA, Linnankivi T, Wolf P, Lücke T, Häusler M, Gärtner J, Steinfeld R. Molecular characterization of folate receptor 1 mutations delineates cerebral folate transport deficiency. Brain. 2012 Jul;135(Pt 7):2022-31. doi: 10.1093/brain/aws122. Epub 2012 May 13. PMID: 22586289.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 29.3.2023.