EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä/HADDS

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 7.10.2024

OMIM: 617330

Avainsanat: Hypotonia, ataxia, and delayed development syndrome (HADDS), EBF3 neurodevelopmental disorder (EBF3-NDD)

Lyhyesti

EBF3-geenin mutaatio aiheuttaa erittäin harvinaisen hermoston kehityshäiriön. Tässä diagnoosikuvauksessa tästä oirekokonaisuudesta käytetään nimitystä EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä. Englanninkieliset nimet sille ovat EBF3 neurodevelopmental disorder (EBF3-NDD) tai sen pääoireita kuvaileva nimitys HADDS (Hypotonia, ataxia, and delayed development syndrome). EBF3-kytkeytyneen oireyhtymän keskeisimpiä oireita ovat hypotonia eli alhainen lihasjänteys, ataksia eli tahdonalaisten lihasten koordinaatiohäiriö, kehitysviive, oppimisvaikeudet tai kehitysvamma. Monella oirekuvaan kuuluu myös autismikirjon häiriö ja/tai ADHD eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, virtsa- ja sukupuolielinten rakennepoikkeavuudet sekä ruuansulatuselimistön pulmat. Oirekuva vaihtelee merkittävästi yksilöllisesti, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Lapsen pituuskasvu ja painon kehitys voi olla tavanomaista hitaampaa, ja noin neljäsosalla (25 %) pituuskasvu jää tavanomaisesta keskiarvosta. Tunnusomaista lieville ulkonäköpiirteiden poikkeavuuksille ovat kolmiomuotoiset kasvot, keskimääräistä lyhyempi pituuskasvu, yhteen kasvaneet kulmakarvat, pienet korvat, korkea kitalaki, ohut ylähuuli ja joillakin myös hammasrivistön ahtaus ja yksi kämmentä halkova uurre normaalin kahden sijaan. Tuki- ja liikuntaelimistön pulmina osalla todetaan pectus excavatum eli sisäänpainunut rintalasta/kuopparinta, skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma, mahdollinen molempien jalkojen kampurajalkaisuus ja kolmannen ja toisen varpaan synnynnäineen yhteenkasvu.

Hypotonia eli alhainen lihasjänteys voi kohdistua tahdonalaisiin tai tahdosta riippumattomien lihasten toimintaan. Lihakset voivat hypotonian vuoksi olla myös tavanomaista heikommat. Osalla hypotonia voi väistyä varttumisen myötä. Joillakin hypotonian muuttuu hypertoniaksi, jossa lihasjänteys on tavanomaista voimakkaampaa ja voi aiheuttaa kontraktuuria eli jäykistymiä ja sen myötä kipuja.

Ataksia eli liikkeiden koordinaatiohäiriöt voivat ilmetä liikkeiden hapuiluna. Yhdessä hypotonian kanssa ataksia voi hankaloittaa myös motoristen eli liikkumiseen liittyvien perustaitojen, kuten istumisen, ryömimisen ja kävelemisen oppimista. Yleistä on myös tasapainon menettäminen ja kaatuilu.

Kaikilla lapsilla todetaan varhaislapsuudessa kehitysviive. Se voi ilmetä karkea- ja hienomotoriikassa, puheessa ja/tai sosiaalisten taitojen omaksumisessa. Puheen kehitysviive voi ilmetä ääntämis- tai artikulaatiovaikeuksina ja kykynä ilmaista itseään puheella.
Useimmilla on kehitysvamma, jonka aste vaihtelee lievästä vaikeaan. Vain hyvin harvalla kognitiivinen kehitys on lähes normaalia, ja silloinkin voi ilmetä erilaisia oppimisvaikeuksia.

Toisinaan oirekuvaan kuuluu magneettikuvissa (MRI) havaittavat aivojen rakennemuutokset, kuten erilaiset muutokset pikkuaivoissa, esimerkiksi pikkuaivomadossa (cerebellar vermis) ja aivopuoliskot toisiinsa yhdistävässä aivokurkiaisessa. Oirekuvassa voi toisinaan ilmetä epilepsiaa.
Käyttäytymispiirteille tyypillistä on autismikirjon häiriö tai autismin kaltaiset piirteet. Niille ominaista on katsekontaktin puute, aistitiedon prosessoinnin vaikeudet, pulmat sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja kommunikaatiossa, levottomuus, jäykkä ja itseään toistava käyttäytyminen sekä rajoittuneet mielenkiinnon kohteet. Kipukynnys voi olla tavanomaista korkeampi tai kivun aistimiskyky alentunut.

Muita vähemmän yleisiä EBF3-kytkeytyneen oireyhtymän piirteitä löydetään toisinaan ruuansulatus- sekä virtsa- ja sukupuolielimistä. Ruuansulatuselimistön pulmista yleisimmät ovat ummetus, vaikeus niellä, refluksi eli ruokasulan takaisin nousu kurkkuun tai suuhun sekä herkkä oksennustaipumus. Virtsa- ja sukupuolielinten poikkeavuuksiin lukeutuvat mm. munuaisten vajaakehitys, toistuvat virtsatietulehdukset, virtsarakon pidätyskyvyttömyys tai vesikoureteraalinen takaisinvirtaus, joka tarkoittaa virtsarakossa olevan virtsan takaisinvirtausta virtsanjohtimeen ja munuaiseen. Virtsarakon epätäydellinen tyhjeneminen lisää vesikoureteraalista takaisinvirtausta ja ylempien virtsatieinfektioiden riskiä. Toistuvat infektiot voivat johtaa munuaisten toimintahäiriöihin. Pojilla voi olla laskeutumattomat kivekset ja tytöillä kaksisarvinen kohtu.

Raportoituja oireita ovat myös unihäiriöt ja pica-oireet, jolla tarkoitetaan ruoaksi luokittelemattomien aineiden tai asioiden syömistä. Myös neurogeeninen suoli on mahdollinen. Siinä suolen toimintaa ohjaava hermosto ei toimi tavanomaisella tavalla, mikä aiheuttaa oireita, kuten ulosteen pidätyskyvyttömyyttä, suolen hidastunutta liikettä, ummetusta sekä vaikeutta tyhjentää suolta.

EBF3-kytkeytyneeseen oireyhtymään voi lukeutua osalla myös näkökyvyn pulmia. Näitä voivat olla esimerkiksi hidas näkökyvyn kehitys, karsastus ja likinäköisyys. Lisäksi silmien toiminnallinen heikkonäköisyys, amblyopia. on mahdollinen. Se kehittyy esimerkiksi varhaislapsuudessa jonkin silmän näköhäiriön vuoksi. Tällöin pieni lapsi voi alkaa käyttää katselemiseen vain toista silmäänsä, mikä johtaa hoitamattomana heikomman silmän näöntarkkuuden alentumiseen tai koko näkökyvyn menetykseen.

EBF3-kytkeytynyt oireyhtymän oirekuva tarkentuu uusien tutkimustulosten myötä.

Syy ja perinnöllisyys

EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä johtuu EBF3 (Early B-Cell Factor 3)-geenin mutaatiosta eli muutoksesta kromosomissa 10 (10q26.3). EBF3-geenin mutaatioita on erilaisia, ja myös koko geenin deleetio eli häviämä voi johtaa EBF3-kytkeytyneeseen oireyhtymään. EBF3-geenistä valmistuu transkriptiotekijä, joka säätelee monien muiden geenien luentaa eri käyttötarkoituksiinsa. EBF3-geenistä valmistettava proteiini on tärkeä mm. hermosolujen erilaistumiselle ja kypsymiselle.

EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä periytyy autosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Tämä tarkoittaa, että mutaatio EBF3-geeniparin toisessa EBF3-geenissä riittää oireyhtymän kehittymiseksi. EBF3-kytkeytyneen oireyhtymän syntymekanismiksi ajatellaan haploinsuffisienssiä. Siinä vain yhden geenin toimivuus, geeniparin molempien geenien toiminnan sijaan, ei tue riittävästi hermoston normaalia kehitystä ja toimintaa. Jos vanhempi kantaa perimässään EBF3-geenin oireyhtymää aiheuttavaa muutosta eli mutaatiota, hänen todennäköisyytensä saada lapsi, jolla on EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä, on 50 %. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi kuitenkin olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan.

Useimmissa tapauksissa EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä on seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä EBF3-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on EBF-geenin mutaatiot tai deleetio ja osassa ei. Koska osalla EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä on periytynyt oireettomalta vaikuttavalta vanhemmaltaan, ajatellaan, että sukusolumosaiksimi olisi tällaisissa tapauksissa lapsen oireyhtymän selittävänä syynä. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä on erittäin harvinainen ja sen vuoksi sen yleisyydestä ei ole luotettavaa tietoa. On arvioitu, että alle yhdellä vastasyntyneellä miljoonasta (<1: 1 000 000) on EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä. Vuonna 2024 ainakin 100 henkilöllä on todettu tämä oireyhtymä.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa on huomioitava mm. kromosomialueen 10q26.2-q26.3 deleetiot, jotka käsittävät EBF3-geenin sekä perinnölliset ataksiat, joihin liittyy kehitysviive tai kehitysvamma.

Kun pikkulapsella on kehityksen poikkeavuutta ja samanaikaisesti joitakin ulkonäön ja rakenteen erityispiirteitä, lähetetään lapsi yleensä diagnoosin selvittämistä varten erikoissairaanhoitoon. EBF3-kytkeytyneen oireyhtymän diagnoosia ei pysty oireiden perusteella päättelemään, joten diagnostiikassa käytetään perimäntutkimusmenetelmiä, kuten laajaa geenitestipakettia, geenipaneelilla tai eksomisekvensointia. Jälkimmäisellä tutkitaan kaikkien tunnettujen geenien sekvenssit eli emäsjärjestykset DNA:ssa. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Perimäntutkimus saattaa antaa tulokseksi epävarman geenilöydöksen (variant of unknown significance; VUS). Tämä voi johtua siitä, että aivan samanlaista mutaatiota kyseisestä geenistä ei ehkä koskaan aikaisemmin ole raportoitu tietokantoihin. Jos potilaan oireet tuntuvat sopivan hyvin EBF3-kytkeytyneen oireyhtymän nykyään tunnettuun oirekuvaan, on tuo epävarma geenilöydös mitä todennäköisimmin oireyhtymän selittävä syy eli etiologinen diagnoosi. Mutaation perusteella on usein vaikea arvioida millaisen oireiston, vaikean vai lievän, se aiheuttaa.

Diagnoosin saaminen lopettaa tutkimukset, joiden tavoitteena on oireiden selittävän syyn löytäminen. Se selkiyttää usein ennustetta ja auttaa arvioimaan sairastumisriskiä muilla perheessä tai lähisuvussa. Jos tiedetään, että EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä on syntynyt niin sanotun uuden mutaation seurauksena ja vanhemmat eivät siis ole kyseisen mutaation kantajia, sisaruksien riski sairastua on hyvin pieni. Tämä on tärkeä tieto perhesuunnittelun kannalta.

EBF3-kytkeytynyttä oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Hoito on yksilöllistä ja se perustuu kunkin yksilön tarpeisiin. Useat eri lääketieteen erikoisalojen asiantuntijat vastaavat hoidosta. Lapsen kasvun ja kehityksen seuranta sekä oppimisen tukeminen on tärkeää. Fysio-, puhe-, ja toimintaterapia on usein tarpeen.

Mahdollisimman varhain tunnistettujen näköpulmien korjaaminen on ensiarvoista mm. yleisen toiminnan ja sosiaalisten vuorovaikutustaitojen kehittymisen tueksi. Munuaisten ja virtsarakon rakennetta voidaan tarkastella mm. ultraäänitutkimuksessa. Neurogeenisen suolen toimintaan on olemassa useita lääkkeettömiä ja lääkkeellisiä hoitokeinoja. Mahdollisen kirurgian tarve arvioidaan aina yksiöllisesti. Autismikirjon häiriön varhainen tunnistaminen ja kuntoutus tukee ja ylläpitää henkilön toimintakykyä. Epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Koko perheen tukeminen on tärkeää.

Ennuste

EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä on erittäin harvinainen. Tämän vuoksi eliniän ennustetta on vaikea antaa. Yleisesti henkilöt, joilla on EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä, voivat hyvin, eikä oireyhtymään liity henkeä uhkaavia komplikaatioita. Vanhin tähän mennessä tunnettu henkilö, jolla on EBF3-kytkeytynyt oireyhtymä, on yli 30-vuotias.

Historia

Oireyhtymän tunnistivat kolme toisistaan itsenäistä tutkimusryhmää ensimmäisen kerran vuonna 2016.

Kokemustietoa

Kokemustietoa englanniksi: Our HADDS Journey: A Mother’s Memoir

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanoilla ”HADDS” ja ”EBF3” useita englanninkielisiä keskusteluryhmiä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Näitä ovat esimerkiksi ”EBF3 – HADDS Public Forum” ja ” EBF3 – HADDS (EBF3 genetic mutation)”, Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmien jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Simons SearchLight: EBF3-Related Syndrome

EBF3/HADDS Foundation

RareChromo.org (Unique): 10q25 and 10q26 deletions

RareChromo.org (Unique) ruotsiksi: 10q25- och 10q26- deletioner

Lähteet

Orphanet: EBF3-gene

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): hypotonia, ataxia, and delayed development syndrome; HADDS

GeneReviews®: EBF3 Neurodevelopmental Disorder

Ciaccio, C., Pantaleoni, C., Moscatelli, M., Chiapparini, L., Nigro, V., Valente, E. M., … & D’Arrigo, S. (2023). Neurologic, Neuropsychologic, and Neuroradiologic Features of EBF3-Related Syndrome. Neurology: Genetics, 9(2), e200049.
https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000200049

Zhu, J., Li, W., Yu, S., Lu, W., Xu, Q., Wang, S., Qian, Y., Guo, Q., Xu, S., Wang, Y., Zhang, P., Zhao, X., Ni, Q., Liu, R., Li, X., Wu, B., Zhou, S., & Wang, H. (2023). Further delineation of EBF3-related syndromic neurodevelopmental disorder in twelve Chinese patients. Frontiers in pediatrics, 11, 1091532. https://doi.org/10.3389/fped.2023.1091532

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 7.10.2024