DLL1-kytkeytynyt oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 23.9.2024. Kommentoinut ja tarkastanut perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen.

OMIM: 618709

Avainsanat: Neurodevelopmental disorder with nonspecific brain abnormalities and with or without seizures

Lyhyesti

DLL1-kytkeytynyt hermostonkehityshäiriö, lyhyesti DLL1-oireyhtymä, on erittäin harvinainen. Tämän vuoksi sen oirekuvaa ei täysin tunneta. Nykytiedon valossa sille tyypillistä on aivojen rakennepoikkeavuudet, oppimisvaikeudet tai kehitysvamma, autismikirjon häiriö, mahdollinen epilepsia, hypotonia eli alentunut lihasjänteys ja skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma. Oireyhtymä johtuu DLL1-geenin mutaatiosta tai sen lukumäärämuutoksesta (copy number variant changes). Oirekuva vaihtelee, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on DLL1-oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu. Uudet tutkimustulokset tarkentavat DLL1-geenimutaation aiheuttamaa oirekuvaa.

Oireet ja löydökset

Noin neljällä kymmenestä (40 %) havaitaan sikiön ultraäänitutkimuksista aivojen rakennepoikkeavuuksia, jotka voivat herättää epäilyn harvinaissairaudesta. Aivojen rakennemuutokset ovat epäspesifisiä eli ne eivät ole tyypillisiä vain tälle oirekokonaisuudelle. Aivojen rakennepoikkeavuuksia voivat olla mm. aivokammioiden suurentunut koko, aivokurkiaisen rakennepoikkeavuudet, aivokuoren vajaakehitys, pienikokoiset pikkuaivot ja/tai aivosilta sekä hydrokefalus eli aivokammioiden laajentuminen useimmiten aivo-selkäydinnesteen kiertohäiriön vuoksi. Myös periventrikulaarinen nodulaarinen heterotopia on mahdollinen. Siinä hermostonkehityksen aikana hermosolut epäonnistuvat vaeltamaan tavanomaisille paikoilleen, ja muodostavat sen sijaan poikkeavia pesäkkeitä aivokammioiden viereiseen kudokseen.

Osalla lapsista todetaan puheen ja/tai liikkumisen kehitysviive, jonka aste vaihtelee. Hypotonia eli alentunut lihasjänteys voi hidastaa lapsen motorista eli liikkumisen perustaitojen, kuten istumaan, ryöminään ja kävelyn, omaksumista.

DLL1-oireyhtymän oirekuvassa voi ilmetä myös epilepsia.

Autismikirjon häiriö on yleistä. Sille ominaista ovat vaikeudet mm. sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja kommunikaatiossa, todennäköisyys levottomuuteen, jäykkään ja toistavaan käyttäytymiseen sekä rajoittuneisiin mielenkiinnon kohteisiin.

Tuki- ja liikuntaelimistön pulmina lääketieteellisessä kirjallisuudessa mainitaan skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma. Myös kyfoosi eli rintarangan kyttyrä tai kumararyhtisyys on mahdollinen.

Syy ja perinnöllisyys

DLL1-oireyhtymän aiheuttavat mutaatiot DLL1-geenissä kromosomissa 6 (6q27). Lisäksi samantapaisia tai vaikeampia oirekuvia on todettu henkilöillä, joilla kyseisellä kromosomialueella on niin sanottu mikrodeleetio. Siinä muutamia geenejä puuttuu tietyltä kromosomialueelta, tässä alueelta 6q27, ja DLL1-geeni on näiden puuttuvien geenien joukossa. DLL1-geeni (englanniksi Delta-like canonical Notch ligand 1) tarvitaan hermoston normaaliin kehitykseen, mm. hermosolujen erilaistumiseen ja selviytymiseen.

DLL1-oireyhtymän tautiprosessina pidetään haploinsuffisienssiä. Sillä tarkoitetaan, että yksi toimiva geeni on riittämätön ylläpitämään normaalia yksilönkehitystä, tässä etenkin hermostonkehitystä. DLL1-oireyhtymän oireet siis ilmenevät, jos perimässä olevan DLL1-geeniparin toisessa geenissä, on oireyhtymää aiheuttava mutaatio. Tämä mutaatio voi olla periytynyt lapselle vanhemmaltaan tai olla täysin uusi. Uudesta mutaatiosta käytetään kansainvälisessä kirjallisuudessa usein nimitystä de novo-mutaatio. Suurimmassa osassa tapauksia DLL1-kytkeytynyt oireyhtymä on seurausta de novo-mutaatiosta.

Silloin kun DLL1-oireyhtymä on periytynyt lieväoireiselta vanhemmalta lapselleen, oireyhtymä noudattaa autosomissa dominanttia eli vallitsevaa periytymistapaa. Autosomaalisen dominantin periytymistavan mukaan vanhemmalla, jolla on perimässään DLL1-geenin oireyhtymää aiheuttava mutaatio, on 50 %:n todennäköisyys saada lapsi, joka perii mutatoituneen DLL1-geenin. Vastaavasti vanhemmalla on 50 %:n todennäköisyys lapseen, jolla ei ole DLL1-oireyhtymää. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Huomionarvoista on, että lapsen oirekuva voi olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan.

Kun DLL1-oireyhtymän taustalla on de novo-mutaatio, vanhempien perimäntutkimuksista ei löydetä DLL1-geenin mutaatiota, koska mutaatio on täysin uusi lapsella. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on DLL1-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on DLL1-oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

DLL1-oireyhtymä on erittäin harvinainen. Arvio sen yleisyydestä on alle yksi vastasyntynyt miljoonaa lasta kohden (<1: 1 000 000). Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea.

Diagnoosi ja hoito

Kun pikkulapsella on kehityksen poikkeavuutta ja samanaikaisesti joitakin ulkonäön ja rakenteen erityispiirteitä, lähetetään lapsi yleensä diagnoosin selvittämistä varten erikoissairaanhoitoon. Useimmiten DLL1- oireyhtymän diagnoosia ei pysty oireiden perusteella päättelemään, jolloin diagnostiikkaan lähdetään jollain laajemmalla geenitestipaketilla tai -paneelilla tai tutkimalla kaikki tunnetut geenit. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Oireyhtymien diagnosoiminen geenitasolla on vielä melko uutta, joten usein tulokseksi saadaan epävarmaksi jäävä geenilöydös, koska aivan samanlaista mutaatiota kyseisessä geenissä ei ehkä koskaan aikaisemmin ole löydetty. Jos potilaan oireet tuntuvat sopivan hyvin DLL1-oireyhtymään, on tuo epävarma geenilöydös (variant of unknown significance; VUS) mitä todennäköisimmin oireyhtymän syy. Toistaiseksi ei ole mahdollista arvioida millainen geenimutaatio aiheuttaisi vaikean ja mikä taas lievän oireiston.

DLL1-oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Aivojen magneettikuvauksella voidaan tutkia aivojenrakennepoikkeavuuksien sijaintia ja laajuutta. Autismikirjon häiriön varhainen tunnistaminen ja kuntoutus tukee ja ylläpitää henkilön toimintakykyä. Epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Oppimisen tukeminen on tärkeää. Fysio-, puhe-, ja toimintaterapian tarve arvioidaan yksilöllisesti. Perheen huomioiminen ja tuki ylläpitävät ja lisäävät perheen voimavaroja.

Ennuste

Luotettavaa eliniän ennustetta ei voida antaa oireyhtymän harvinaisuuden vuoksi. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa ei kuitenkaan ole mainintoja henkeä uhkaavista komplikaatioista, jotka voisivat lyhentää elinikää.

Historia

DLL1-geenimutaatio yhdistettiin edellä esitettyyn oirekuvaan ensimmäisen kerran vuonna 2019. DLL1-geenin tärkeys yksilönkehitykselle alettiin ymmärtämään 2000-luvun alusta alkaen.

Huomioitavaa

On mahdollista, että DLL1-geenin mutaatio on taustalla myös holoprosenkefaliassa eli aivojen keskiviivan rakenteellisessa poikkeavuudessa, tai toisin sanottuna etuaivojen epätäydellisessä jakautumisessa. Tämän tuloksen vahvistaminen tai poissulkeminen tarvitsee kuitenkin lisätutkimuksia.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Lähteet

Orphanet: DLL1- delta like canonical Notch ligand 1

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neurodevelopmental disorder with nonspecific brain abnormalities and with or without seizures; NEDBAS ja
Delta-like canonical notch ligand 1; DLL1

Fischer-Zirnsak, B., Segebrecht, L., Schubach, M., Charles, P., Alderman, E., Brown, K., Cadieux-Dion, M., Cartwright, T., Chen, Y., Costin, C., Fehr, S., Fitzgerald, K. M., Fleming, E., Foss, K., Ha, T., Hildebrand, G., Horn, D., Liu, S., Marco, E. J., McDonald, M., … Ehmke, N. (2019). Haploinsufficiency of the Notch Ligand DLL1 Causes Variable Neurodevelopmental Disorders. American journal of human genetics, 105(3), 631–639. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.07.002

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 23.9.2024