DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä (SHINE)

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 11.11.2024

OMIM: 618793

Avainsanat: DLG4-synaptopahty, SHINE syndrome, intellectual developmental disorder, autosomal dominant 62 (MRDR62)

Lyhyesti

DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä, tai toiselta nimeltään DLG4-synaptopatia tai SHINE-oireyhtymä on erittäin harvinainen. DLG4-synaptopatia-nimityksellä halutaan korostaa, että DLG4-geenin mutaatio johtaa synapsien eli hermosolupäätteiden poikkeavaan toimintaan. SHINE-oireyhtymä nimitys puolestaan kuvaa oireyhtymän pääoireita (Sleep disturbance (unihäiriöt), Hypotonia (hypotonia), Intellectual disabilities (kehitysvamma), neurological disorders (neurologiset oireet), Epilepsy (epilepsia)). Tässä diagnoosikuvauksessa oireyhtymästä käytetään nimitystä DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla oireyhtymä on. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä diagnoosikuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

DLG4-kytkeytyneessä oireyhtymässä hermoston kehitys on epätyypillinen. Lapsi saattaa olla hypotoninen eli hänen lihasjänteytensä on tavanomaista alhaisempi. Hypotonia voi haitata mm. suun motoriikan hallintaa ja liikkumisen perustaitojen omaksumista. Usein lapsen yleisessä kehityksessä havaitaan viive ennen toista ikävuotta. Ensimmäiset askeleet lapsi ottaa keskimäärin noin 1,5–vuotiaana, ja ensisanat lausutaan noin kahden vuoden iässä. Arviolta viidesosa (20 %) ei opi lainkaan puhumaan.

Neljällä kymmenestä (40 %) aikaisemmin opitut taidot taantuvat. Tämä näkyy selvimmin puheessa ja liikkumisessa. Osalla puhe- ja liikkumiskyky heikentyy, osalla vain toinen näistä aikaisemmin opituista taidoista taantuu. Taantuman ilmenemisajankohta vaihtelee muutaman kuukauden ikäisestä vauvasta kouluikäiseen tai täysi-ikäisyyden kynnykselle. Taantuma painottuu useimmilla ennen kouluikään. Lääketieteellisessä kirjallisuudesta tarkempaa kuvausta taantumasta ei toistaiseksi ole saatavilla. Taitojen taantumista ei siis ilmene kaikilla.

Lapsi saa usein kehitysvammadiagnoosin, jonka aste on useimmiten lievä tai keskivaikea.

Arviolta puolella (50 %) todetaan lapsuusiän epilepsia. Ensimmäinen epilepsiakohtaus ilmenee keskimäärin noin kuuden vuoden iässä. Kohtausoireet voivat vaihdella yksilöllisesti. Puolella heistä, joilla on epilepsia, ilmenee myös kognitiivisen eli tiedollisen suoriutumiskyvyn taantumista. Toisaalta tiedonkäsittelytaidot taantuvat noin viidesosalla (20 %) heistä, joilla ei ole epilepsiaa. (Oheinen tutkimustulos perustuu reiluun 50 henkilöön, joilla on DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä.) Lisätutkimukset ovat siis tarpeen taitojen taantumisen perimmäisen syyn selvittämiseksi.

DLG4-kytkeytyneessä oireyhtymässä epilepsiaan yhdistyy usein EEG:ssä eli aivosähkökäyrässä havaittava tietyntyyppinen jatkuva ja unenaikainen aivojen sähköinen purkaustoiminta. Tätä kutsutaan englanniksi termeillä ”Electric status epilepticus in sleep, ESES” tai ”Continuous spike and wave during slow wave sleep, CSWS. ESES ja CSWS ovat lapsuudessa ilmaantuvia harvinaisepilepsioita ja epileptisia enkefalopatioita, joihin liittyy vireystilan ja kognitiivisen suorituskyvyn heikentyminen sekä käytöshäiriöt. Jatkuvaa ja unenaikainen aivojen sähköinen purkaustoiminta ei ole ainutaatuista vain DLG4-kytkeytyneelle oireyhtymille, vaan sitä voi ilmetä myös muissa epileptisissä enkefalopatioissa/kehitysvammaoireyhtymissä.

Yli puolella (> 50 %) oirekuvassa voi olla myös autismikirjon häiriö, ADHD eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, stereotyyppinen eli pakonomainen ja toistuva käyttäytyminen sekä levottomuus tai ahdistuneisuus. Autismikirjon häiriölle ovat ominaista vaikeudet sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja kommunikaatiossa, todennäköisyys levottomuuteen, jäykkään ja toistavaan käyttäytymiseen sekä rajoittuneisiin mielenkiinnon kohteisiin. Autismikirjon häiriö on yleisempi heillä, joilla kehitysvamman aste on vaikea.

Perheet ovat raportoineet myös aistitiedon epätavanomaisesta prosessoinnista ja univaikeuksista. Univaikeudet ilmenevät mm. nukahtamisen ja unessa pysymisen vaikeuksina. Osalla vuorokausirytmi, etenkin uni-valverytmi, on epätavanomainen. Uni-valverytmin häiriöille ominaista on unettomuus, päiväaikainen väsymys tai liikaunisuus. Unihäiriöt voivat ilmetä samanaikaisesti yöllisten epilepsiakohtausoireiden kanssa.

Aivojen rakennemuutoksia voi ilmetä lapsen iän karttuessa. Tällaisia muutoksia voi olla nähtävissä aivojen peruskudoksen atrofiana eli aivojen koon pienenemisenä tai surkastumisena sekä muutoksina aivokurkiaisessa ja/tai hippokampuksessa. Aivokurkiainen yhdistää vasemman ja oikean aivopuoliskon toisiinsa ja hippokampus on aivorakenne, joka osallistuu muistitoimintoihin ja oppimiseen.

DLG4-kytkeytyneen oireyhtymän lievinä ulkonäköpiirteinä kirjallisuudessa mainitaan mm. pitkänomaiset kasvot, ohuet kulmakarvat ja ylähuuli, leveä nenänselkä, pitkät sormet ja laiha olemus (niin sanottu marfoidinen olemus, joka viittaa marfanin oireyhtymän ilmiasuun eli fenotyyppiin).

Tuki- ja liikuntaelinten pulmina todetaan mm. yliliikkuvat nivelet sekä skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma. Oirekuvassa voi ilmetä myös erilaisia liikehäiriöitä, kuten ataksiaa eli tahdonalaisten lihasten koordinaationvaikeuksia, dystoniaa, ja vapinaa. Dystonialla tarkoitetaan liikehäiriötä, jossa lihas tai lihasryhmä supistuu tahattomasti joko ajoittain tai jatkuvasti.

Toisinaan DLG4-kytkeytyneessä oireyhtymässä ilmenee näköhäiriöitä, kuten karsastusta, kaukotaitteisuutta ja nystagmusta eli silmävärvettä. Jotkut voivat olla myös sokeita, koska aivojen näköaistia tulkitseva aivoalue, näköaivokuori, ei käsittele silmien ja näköhermojen kautta näköaivokuorelle saapuneita hermoimpulsseja.

DLG4-kytkeytyneessä oieryhtymässä myös migreeni eli päänsärkykohtaukset ovat mahdollisia.

Ruuansulatuselimistön pulmina voi ilmetä etenkin varhaislapsuudessa syömisvaikeuksia, refluksi eli mahansisällön takaisinnousu suuhun sekä oksentaminen. Toistuva oksentaminen voi johtua esimerkiksi epilepsiasta, matkapahoinvoinnista tai väsymyksestä.

Syy ja perinnöllisyys

DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä johtuu DLG4-geenin mutaatiosta kromosomissa 17 (17p13). DLG4-geenistä valmistuu proteiinia nimeltään PSD-95, joka on tärkeä synapsien eli hermopäätteiden toiminnalle, mm. synapsien plastisuudelle eli kyvylle muovautua tilanteen vaatimalla tavalla. Tämä on välttämätöntä mm. oppimiselle ja muistitoiminnoille. Synapsien välityksellä hermosolut ovat yhteydessä toisiinsa ja voivat reagoida hermoston viesteihin tarkoituksen mukaisella tavalla. PSD-95-proteiini osallistuu myös hermoston kehityksen, hermosolujen elinkyvyn ja toiminnan säätelyyn. DLG4-kytkeytynyttä oireyhtymää kutsutaan joskus DLG4-synaptopatiaksi, jolla halutaan korostaa oireyhtymän geneettistä eli perimästä johtuvaa syytä, joka heikentää synapsien toimintakykyä.

DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä noudattaa autosomissa dominoivaa eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa, että mutaatio toisessa perimässä olevassa DLG4-geenissä johtaa DLG4-kytkeytyneeseen oireyhtymään. Jos toisella vanhemmalla on perimässään DLG4-geenin mutaatio, hänellä on 50 % mahdollisuus saada lapsi, jolla on DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi kuitenkin olla erilainen kuin hänellä itsellään.

Useimmissa tapauksissa oireyhtymä on kuitenkin seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä DLG4-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on DLG4-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä on erittäin harvinainen, ja siksi sen yleisyys on tuntematon. Arvio yleisyydestä on pienempi yksi vastasyntynyt miljoonaa syntynyttä lasta kohden (>1: 1 000 000). Oireyhtymä on todettu ainakin 100 henkilöllä maailmassa.

Diagnoosi ja hoito

Kun pikkulapsella on kehityksen poikkeavuutta ja samanaikaisesti joitakin ulkonäön ja rakenteen erityispiirteitä, lähetetään lapsi yleensä diagnoosin selvittämistä varten erikoissairaanhoitoon. DLG4-kytkeytyneen oireyhtymän diagnoosia ei pysty oireiden perusteella päättelemään, jolloin diagnostiikkaan lähdetään jollain laajemmalla geenitestipaketilla tai -paneelilla tai tutkimalla kaikki tunnetut geenit. Perimäntutkimukset tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Usein perimäntutkimustulokseksi saadaan epävarmaksi jäävä geenilöydös (variant of unknown significance; VUS), koska aivan samanlaista mutaatiota kyseisestä geenissä ei ehkä koskaan aikaisemmin ole löydetty. Jos potilaan oireet tuntuvat hyvin sopivan DLG4-kytkeytyneen oireyhtymään, on tuo epävarma geenilöydös mitä todennäköisimmin oireyhtymän syy. Toistaiseksi ei ole mahdollista arvioida millainen geenimutaatio aiheuttaa vaikean ja mikä taas lievemmän oirekuvan.

DLG4-kytkeytynyttä oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Kehityksen tukeminen on tärkeää mm. fysio-, toiminta- ja puheterapian keinoin yksilöllisten tarpeiden mukaisesti. Neurologin asiantuntemusta tarvitaan liikehäiriöiden, migreenin, unihäiriöiden, epilepsian ja muiden mahdollisten neurologisten oireiden hoidossa. Epilepsian hoito voi vaatia useampia epilepsialääkekokeiluja eri yhdistelmineen. Epilepsian hoidon tavoite on harventaa kohtaustiheyttä ja -oireita. Hyvä epilepsian hoitotasapaino tukee hermoston toimintaa ja kehitystä. Käyttäytymispulmia voidaan yrittää lievittää arjen toistuvalla rakenteella, joka luo usein turvallisuuden tunnetta ja lisää mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Autismikirjon häiriön varhainen tunnistaminen ja kuntoutus tukee ja ylläpitää henkilön toimintakykyä. Lapsen ja nuoren kehityksen säännöllinen seuranta sekä perheen tukeminen on tärkeää.

Ennuste

DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä on vasta hiljattain tunnistettu, ja siksi luotettavaa tietoa oireyhtymän ennusteesta ei ole antaa. Esimerkiksi elinkaaritietoa ei ole karttunut riittävästi. Toistaiseksi vanhin tunnistettu henkilö, jolla on DLG4-kytkeytynyt oireyhtymä, on 50-vuotias.

Historia

Vuonna 2016 ja 2018 muutamilla henkilöillä todettiin DLG4-geenimutaatiot perimästään. Vuonna 2019 DLG4-geenimutaatio ymmärrettiin tautia aiheuttavaksi eli patogeeniseksi. Oireyhtymän englanninkieliseksi nimeksi on sovittu ”DLG4-synaptopathy”.

Huomioitavaa

Ennen vuotta 2019, perimäntutkimuksissa DLG4-geenin oireyhtymää aiheuttavaa mutaatiota pidettiin merkitykseltään epävarmana, niin kutsuttuna VUS- eli ”variant of unknown disease”-löydöksenä. Käytännössä tämä voi merkitä, ettei perheelle ole raportoitu DLG4-geenimuutoksesta tai he ovat epätietoisia, että löydöksen status on muuttunut VUS-löydöksestä patogeeniseksi eli tautia-aiheuttavaksi. Perhe voi tiedustella uudestaan hoitavalta taholtaan perimäntutkimustuloksestaan.

Kokemustietoa

Englannin kielistä kokemustietoa on luettavissa SHINE-syndrome Foundation-säätiön sivuilta kohdasta ”Community Stories” https://shinesyndrome.org/wp/community/
tai DLG4 Research Fund:in sivuilta täältä: ”Meet The DLG4 Warriors”

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy oma englanninkielinen keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa: ”DLG4-related Synaptopathy (SHINE Syndrome)”. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

MedlinePlus: DLG4-related synaptopathy

Simons Search Light: DLG4

DLG4 Research Fund (nykyisin osa SHINE Syndrome Foundation-järjestöä)

SHINE Syndrome Foundation

SHINE Syndrome Foundation: paljon erilaisia resursseja arjen avuksi ja lisätietoa DLG4-kytkeytyneestä oireyhtymästä.

SHINE Syndrome Foundation: interaktiivinen e-kirja “How to SHINE”

EpiCARE: a European Reference Network (ERN) for rare and complex epilepsies. EpiCARE on Euroopassa toimiva verkosto, jonka tavoite on tunnistaa Harvinaiset ja vaikeat epilepsiat, selvittää niiden syitä ja edistää epilepsian hoitoa.

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders) eli synnynnäisten rakenteellisten poikkeavuuksien ja harvinaisten kehitysvammaoireyhtymien osaamisverkosto.

Suomenkielistä lisätietoa ERN-ITHACA:sta löydät Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta: ERN-ITHACA, synnynnäisten rakennepoikkeavuuksien ja harvinaisten kehitysvammaoireyhtymien verkosto

Lähteet

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):
Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 62; MRD62  ja
Discs large maguk scaffold protein 4; DLG4

GeneReviews®: DLG4-Related Synaptopathy

Rodríguez-Palmero, A., Boerrigter, M.M., Gómez-Andrés, D. et al. DLG4-related synaptopathy: a new rare brain disorder. Genet Med 23, 888–899 (2021).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 4.10.2024