Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 11.3.2025

ORPHA:1675
ICD-10: E79.8
OMIM: 274270

Avainsanat: Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) Deficiency

Lyhyesti

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos on harvinainen tilanne, jossa pyrimidiini aineenvaihdunta on häiriintynyt DPD-entsyymin puutteellisen toiminnan vuoksi. DPD:n puutos voi olla täydellinen tai osittainen. On kuvattu useita potilaita, joilla on kyseinen entsyymipuutos ja vaihteleva neurologinen oirekirjo, mutta julkaisut ovat enimmäkseen hyvin vanhoja eli ajalta, jolloin tilannetta ei voitu selvittää esimerkiksi laajoilla geenitutkimuksilla. Julkaistuilla potilailla on ollut vakavia neurologisia oireita jo lapsuudessa, kuten epilepsia, kehitysvammaisuus ja/tai autismikirjon häiriö. Toisaalta tiedetään, että useimmiten DPD:n täydellinen tai osittainen puutos ei aiheuta neurologisia oireita. Huolimatta mahdollisista oireista tai niiden laadusta, fluoropyrimidejä sisältävien syöpälääkkeiden käyttö voi aiheuttaa vakavia ja jopa kuolemaan johtavia haittavaikutuksia henkilöllä, jolla on DPD-entsyymin puutos. Tämä on myös merkittävin lääketieteellinen seikka, joka on huomioitava henkilöillä, joilla on DPD-puutos ja jotka tarvitsevat fluoropyrimidinejä sisältäviä syöpälääkkeitä.

Oireet ja löydökset

DPD-entsyymipuutos voi siis olla täysin oireeton tai aiheuttaa lieviä tai vakavia oireita. Vanhoissa lääketieteellisissä julkaisuissa DPD-entsyymin puutokseen on yhdistetty mm. varhaislapsuudessa mahdollisesti ilmenevä mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys, kasvun viivästymä, ja poikkeavuus lihasjänteydessä (hypo- tai hypertonisuus). Lisäksi mainintoja on lapsen liikunnallisten ja kognitiivisten perustaitojen kehitysviiveestä ja joskus kehitysvammasta, epilepsiasta ja autistisista piirteistä. Nykytiedon valossa näyttää kuitenkin siltä, että suuri oirevaihteluus ja mahdolliset neurologiset oireet eivät kuitenkaan yksin selity DPD-entsyymipuutoksella. Näiden oireiden taustalla on siis tekijöitä, joita aikaisemmissa tutkimuksissa ei ole otettu huomioon. Lisätutkimukset DPD-entsyymin puutoksen aiheuttamasta mahdollisesta neurologisesta oirekirjosta ovat tarpeen.

Suurin huolenaihe DPD-entsyymipuutoksessa on suuri herkkyys fluoropyrimidiiniä sisältävien lääkkeiden haittavaikutuksille. Fluoropyrimidiiniä käytetään eräissä syöpälääkkeissä. Jos syöpään sairastunutta henkilöä, jolla on DPD-entsyymin puutos, hoidetaan fluoropyrimidiiniä sisältävillä syöpälääkkeillä, hoito voi altistaa henkilön vakaville ja hengenvaarallisille fluoropyrimidiinien haittavaikutuksille. DPD-entsyymipuutoksen osoittava geenitesti on tämän vuoksi tärkeä toteuttaa ennen fluoropyrimidiiniä sisältävien syöpälääkkeiden antoa.

DPD-entsyymipuutoksessa virtsa-, veri- sekä selkäydinnestenäytteessä ilmenee usein tavallista korkeammat pitoisuudet pyrimidiiniemäksiä eli urasiiliä ja tymiiniä.

Syy ja perinnöllisyys

DPD-entsyymipuutos johtuu DPYD-geenin muutoksesta eli mutaatiosta kromosomissa 1 (1p21). Erilaisia DYPD-geenin variantteja tunnetaan useita erilaisia. DPYD-geenistä valmistetaan DPD-entsyymiä, joka hajottaa pyrimidiiniemäksiä eli urasiiliä ja tymiiniä. Pyrimidiiniemäkset ovat solujen eräitä orgaanisia yhdisteitä, jotka ovat mm. nukleiinihappojen, kuten DNA:n ja RNA:n sekä joidenkin energiamolekyylien rakenneosia. DPYD-geenistä tunnetaan useita eri geenivariantteja eli -muotoja, joista osa vaikuttaa entsyymin aktiivisuuteen. Kaikki henkilöt, joilla on DPYD-geenin homotsygoottinen tai heterotsygoottinen mutaatio ovat vaarassa saada vakavia tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia fluoropyrimidiiniä sisältävistä syöpälääkkeistä. Siksi DPYD-geenitutkimus on tarpeen tehdä ennen 5-fluorourasiilin, kepasitabiinin ja/tai tegafuurin käytön aloitusta.

DPD-entsyymipuutos periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa sitä, että ihmisen molemmissa DPYD-vastingeeneissä, isältä ja äidiltä perityissä, on oltava entsyymipuutosta aiheuttavat mutaatiot. Jos molemmilla vanhemmilla on yksi DPYD-geenin muutos, he ovat oireettomia DPD-puutokseen johtavan geenimutaation kantajia. Heidän todennäköisyytensä saada lapsi, jolla on tämän entsyymin puutos, on 25 %. Todennäköisyys, että lapsi on oireeton DPYD-geenimuutoksen kantaja, on 50 %. Toisaalta heillä on 25 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla ei ole perimässään lainkaan DPYD-geenin mutaatiota. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Tiedetään, että etninen tausta vaikuttaa DPD-entsyymipuutoksen yleisyyteen. Erään arvion mukaan yli kahdella sadasta eli 2 %:lla suomalaisista on yleisin DPD-entsyymin täydelliseen toiminnan puutokseen johtava geenimuutos, ja 2–2,5 % on tietty osittaista entsyymitoiminnan puutosta aiheuttava geenivariantti. Eurooppalaisista noin 6–8 %:lla on jokin tällainen vakavaa lääkehaittaa aiheuttava DPYD-geenimuoto molemmissa tai vain toisessa DPYD-geenissään.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosin asettaminen ilman geenitutkimuksia on hankalaa, koska DPD-entsyymipuutoksen mahdolliset oireet vaihtelevat huomattavasti. Ainoastaan geenitutkimus pystyy paljastamaan oireettomat kantajat (ts. heterotsygoottinen DPYD-geenin mutaatio) ja heidät, joilla DPYD-geenimuutos on molemmissa, isältä ja äidiltä, perityissä DPYD-geeneissä (ts. homotygoottinen mutaatio).

Tieto DPYD-geenin mutaatiosta on tärkeä etenkin syöpäpotilaille, joille suunnitellaan fluoropyrimideihin perustuvaa hoitoa: DPD-entsyymin osittainen tai täydellinen puutos voi johtaa vakaviin lääkehaittoihin. Fluoropyrimidiinejä ei tule antaa syöpäpotilaalle lainkaan, mikäli hänellä todetaan täydellinen DPD-entsyymin puutos. Osittaisessa DPD-entsyymin puutostilassa hoito aloitetaan pienennetyllä annoksella, mikä pohjautuu kansainvälisiin annossuosituksiin.

Ennuste

Eliniänodote vastaa valtaväestön eliniänodotetta.

Historia

Ensimmäiset viitteet DPD-puutoksesta julkaistiin vuonna 1984. DPD-entsyymin puutoksesta johtunut vakava 5-fluorourasiili-myrkytys syöpäpotilaalla todettiin ensi kerran vuonna 1985.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy yksityinen ja englanninkielinen keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Ryhmän nimi on ”Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency/Hereditary Thymine-Uraciluria”. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
MedlinePlus: Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency

Lähteet

Orphanet: Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency ja Dihydropyrimidine dehydrogenase; DPYD

Saarenheimo, J., Wahid, N., Tornio, A., Ristamäki, R., Keinänen, M., Niemi, M., … & Jekunen, A. (2021). DPYD-geenitestaus kliinisessä käytössä. Duodecim, 137(23), 2560-2566.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 18.10.2021, päivitetty 27.11.2023.