Cornelia de Langen oireyhtymä

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, 14.4.2014 Norio-keskus, päivitetty 24.7. 2018  perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen  

ORPHA: 199

Avainsanat: Cornelia de Langen oireyhtymä, CdLS, CdL-oireyhtymä, Brachman-de Langen oireyhtymä, NIPBL

Lyhyesti

Cornelia de Langen oireyhtymässä (CdLS) on neljä pääoiretta: pienikokoisuus, kehitysvamma, raajapoikkeavuudet ja tyypilliset kasvonpiirteet. Aikuispituus on 120-150 cm. Lapselta voi puuttua kämmen tai kyynärvarsi. Silmiinpistävää on, että CdLS -lapset muistuttavat ulkonäöltään toisiaan kuin olisivat sisaruksia. Diagnostiikka perustuu kliiniseen oirekuvaan, mutta nykyään diagnoosi voidaan usein vahvistaa geenitutkimuksella.

Historiaa

Amsterdamilainen lastentautiopin professori Cornelia de Lange julkaisi vuonna 1933 kaksi potilastapausta. Nämä potilaat eivät olleet toisilleen sukua, mutta heidän kasvonpiirteensä olivat niin samanlaiset, että professori ja hoitajat luulivat heitä yhdeksi ja samaksi tytöksi. Muutamia vuosia myöhemmin hän kuvasi vielä yhden lapsen, jolla oli aivan samanlaiset kasvonpiirteet. Sittemmin oireyhtymän nimeksi vakiintui Cornelia de Langen oireyhtymä.

Noin kaksi vuosikymmentä aikaisemmin saksalainen lääkäri Winfried Brachmann oli julkaissut tapausselostuksen vauvasta, jolla oli samanlaiset oireet kuin  Cornelia de Lange -potilailla. Siksi joissakin yhteyksissä puhutaan Brachman-de Langen oireyhtymästä.

CdLS:n diagnostiset kriteerit luotiin 1990-luvulla ja niiden avulla tutkijat ryhtyivät etsimään tautigeeniä. Vuonna 2004 kaksi tutkijaryhmää löysi NIPBL-tautigeenin, jonka virheet ovat taustalla noin puolessa CdLS-tapauksista.  Myöhemmin on löydetty muitakin Cornelia de Langen oireyhtymään liittyviä tautigeenejä.

Oirekuvaus

CdLS:ssä on neljä pääoiretta: pienikokoisuus, kehitysvamma, raajapoikkeavuudet ja tyypilliset kasvonpiirteet. Muitakin oireita voi esiintyä. Oireisto vaihtelee lievästä vaikeaan. Vaikeammasta muodosta käytetään usein nimitystä klassinen Cornelia de Langen oireyhtymä. Klassisessa muodossa on enemmän rakenteellisia poikkeavuuksia ja ne ovat tyypillisesti vaikeampia kuin lievässä muodossa. Myös kehitysvamman aste on keskinmäärin vaikeampi klassisessa muodossa.

Pienikokoisuus

Lapset ovat syntyessään pienikokoisia, mutta he voivat olla normaalipainoisia. CdLS-lapset myös pysyvät pienikasvuisina ikätovereihinsa verrattuna. Erään kattavan amerikkalaisen tutkimuksen mukaan aikuispituus on n. 120-150 cm. Pieni päänympärys on tavallinen piirre.

Kehitysvamma

Cornelia de Langen oireyhtymään liittyy lähes aina (yli 95 %) kehitysvamma, joka vaihtelee lievästä hyvin vaikeaan. Lähes kaikki oppivat kävelemään. Klassista muotoa sairastavat oppivat kävelemään noin 5-vuotiaina, lievää muotoa sairastavat alle 2-vuotiaana. Yleensä CdLS-lapset käyttävät käsiään varsin näppärästi. Hekin, joilta puuttuu sormia tai koko kämmen, oppivat tavallisesti tarttumaan esineisiin ja käsittelemään niitä.

Puheenkehitys on vaikeasti häiriintynyt, eivätkä monet CdLS -lapset opi koskaan puhumaan, mutta sopivalla tuella ja rohkaisulla hekin oppivat käyttämään joitakin yksittäisiä sanoja. Oireyhtymän lievää muotoa sairastavat voivat oppia puhumaan sujuvasti, mutta sujuva puhe voi ilmaantua myöhään, jopa vasta 5-6-vuotiaana.

Raajapoikkeavuudet

Jokin raajapoikkeavuus on yli 95 %:lla. Raajapoikkeavuuden kirjo on vaihteleva niin, että jollain  potilaalla voi olla vain pienikokoiset kämmenet ja jalkaterät. Toisaalta voi myös puuttua sormia, koko kämmenen tai kyynärvarsikin. Kyynärnivelen liikerajoitus on tavallinen oire samoin kuin lyhyt peukalon kämmenluu.

Persoonalliset piirteet

Oireyhtymälapset muistuttavat kasvonpiirteiltään huomattavasti toisiaan. CdLS:lle ominaisinta on kulmakarvaseudun, nenän ja suun piirteet. Kulmakarvat ovat hyvin huolitellun näköiset, ikään kuin ne olisi piirretty kynällä. Usein kulmakarvat ovat yhteen kasvaneet nenän yläpuolella (synofrys), ja silmäripset ovat pitkät. Nenä on yleensä pieni ja nenänkärki pysty. Nenän ja ylähuulen välissä oleva ura on pitkä. Suu on sirppimäinen ja suunpielet kaartuvat alaspäin. Leuka on pienehkö ja kaula on lyhyt. Tyypillistä on myös matalataajuinen ja karhea ääni.

Mahasuolikanavan oireet

Ruokatorven takaisinvirtaus eli refluksioireita (GER-oireita) esiintyy n. 50-80 %:lla. Ruokatorven limakalvomuutoksen (ns. Barretin esofagus) riski on suurentunut, ja sellainen todetaan 10-15 %:lla. Refluksioireita voi ilmaantua missä iässä tahansa ja ne voivat pahentua. Useimmilla CdLS-lapsilla on toistuvia hengitystietulehduksia ja syömisvaikeuksia. Monissa tapauksissa nämä ongelmat johtuvat tai pahenevat refluksioireiden vuoksi, mutta niitä voidaan lievittää lääkehoidolla. Myös ummetus on yleinen oire.

Silmä- ja kuulo-oireet

Erityisesti klassisessa CdLS:ssa esiintyy likinäköisyyttä ja kuulonlaskua. Myös roikkuva silmäluomi (ptoosi) on tavallinen.

Sydänoireet

Sydämen rakenteellista poikkeavuutta esiintyy neljäsosalla klassisessa tautityypissä. Sydänvian vakavuusaste on vaihteleva. Lievässä CdLS:ssa sydänvika on yleensä lieväoireinen ja hyväennusteinen. Vain n. 3 %:lle on tarpeen tehdä sydänleikkaus.

Hammasoireet

CdLS-lapsilla voidaan todeta ylilukuisia tai puuttuvia hampaita. Hampaiden tulo on usein viivästynyt ja hammastarhan virheasentoja voi esiintyä.

Muita oireita

Virtsatie- tai munuaisoireita (30 %:lla), epilepsiaa tai verihiutaleiden vähyyttä (trombosytopeniaa) voi esiintyä. Univaikeuksia on puolella, mutta aikuisiässä niitä todetaan harvemmin kuin lapsuusiällä. Tyypillisesti univaikeudet ovat toistuvaa yöllistä heräämistä. Päiväväsymys on tavallista.

Ennuste

Ne harvat Cdl-lapset, joilla on vakava ja monimutkainen sydämen rakennevika, saattavat menehtyä pikkulapsi-iässä. Useimmat ovat kuitenkin terveitä ja hyväkuntoisia, eikä tämänhetkisen tiedon mukaan ole mitään syytä olettaa, etteivätkö he eläisi yhtä pitkään kuin terveet sisaruksensakin.

Klassista muotoa sairastavat eivät yleensä itsenäisty tai käy työssä. Lievää muotoa sairastavat saattavat kyetä asumaan melko itsenäisesti ja käymään omaan työkykyynsä nähden sopeutetussa työssä.

Mistä Cornelia de Langen oireyhtymä aiheutuu?

Noin 60 %:lla oireyhtymän syynä on NIPBL-geenivirhe. NIPBL-geeni on isokokoinen ja eri geenivirheitä on todettu useita kymmeniä. Geeni koodaa delangiini-nimisen proteiinin tuotantoa. Oirekuva vaihtelee lievästä vaikeaan eli klassiseen muotoon. Muut nykyään tunnetut CdLS:n tautigeenit ovat SMC1A (tunnetaan myös nimellä SMC1L1), joka sijaitsee X-kromosomissa, SMC3, HDAC8 sekä RAD21; virhe jossain näistä geeneistä löytyy noin 10 %:lla potilaista. Osalla henkilöistä, joilla oirekuvan perusteella uskotaan olevan Cornelia de Langen oireyhtymä, ei taudin syytä pystytä löytämään geenitutkimuksen avulla. Eräs harvinainen selitys tälle on, että geenivirhe esiintyy vain osassa soluja (ns. mosaikismi), jolloin verinäytteestä tehtävä tutkimus ei sitä löydä.

Vielä ei kovin hyvin tunneta niitä mekanismeja, joilla kyseiset geenivirheet aiheuttavat CdLS:n. Tiedetään kuitenkin, että NIPBL-geeni on yksilönkehityksessä ilmeisesti hyvin tärkeä, sillä geeni on hyvin samankaltainen eri lajien välillä. Tutkimukset geenin toiminnasta osoittavat, että se on oleellinen yhteistyökumppani monille rakenteitten kehitystä ohjaaville geeneille.

Cornelia de Langen oireyhtymän yleisyyttä ei tarkkaan tiedetä, mutta todennäköisesti yleisyys on 1: 40 000 – 1:100 000.

Diagnostiikka

Kun oireiden perusteella epäillään Cornelia de Langen oireyhtymää, pyritään diagnoosi varmistamaan geenitestillä. Varma diagnoosi on tärkeä mm. taudin toistumisriskiä arvioitaessa. Tällöin voidaan lähteä liikkeelle eri tavoin. Voidaan harkita tutkia ”tavallisin” Cornelia de Langen taustalla oleva geeni eli NIPBL. Toisaalta voidaan suorittaa ns. geenipanelitutkimus, jossa samanaikaisesti luetaan kaikki ne viisi geeniä, jotka nykytiedon valossa saattavat aiheuttaa Cornelia de Langen oireyhtymää. Jos oirekuva ei ole aivan tyypillinen, voi olla järkevintä etsiä diagnoosia ns. eksomisekvensoinnilla eli käyttää testiä, jossa luetaan kaikki (tunnetut) geenit.

Hoito

Puheterapia on kaikille oireyhtymälapsille erittäin tärkeää, jotta he saavuttaisivat parhaan mahdollisen kykyjensä mukaisen kommunikointitaidon. Puheterapeutti voi myös antaa vanhemmille ohjeita kotiharjoituksia varten. Tarvittaessa järjestetään toiminta- ja fysioterapiaa.

Refluksioireiden (GER) toteamiseksi kaikille potilaille tulee tehdä säännöllisesti asianmukaiset tutkimukset (ruokatorven pH- ja painemittaukset, tarvittaessa tähystys). GER:n hoito on usein lääkkeellistä, mutta joskus harkitaan mahalaukun leikkaushoitoa (fundoplikaatio). GER:in hoito parantaa huomattavasti potilaiden elämänlaatua.

Mikäli raajapoikkeavuudet aiheuttavat liikerajoituksia, ortopedi voi harkita leikkaushoitoa. Myös muiden oireiden hoito on oireenmukaista.

Perinnöllisyys

Ihmisillä on 23 000 perintötekijää eli geeniä jokaisen solun tumassa sijaitsevissa kromosomeissa. Cornelia de Langen oireyhtymään on liitetty näistä kolme: NIPBL, SMC3 ja SMC1A. Näistä geeneistä kaksi ensimmäistä esiintyvät pareittain (toinen geeniparin jäsen äidiltä ja toinen isältä).  Pojilla SMC1A-geeniä on vain yksi (äidiltä peritty), tytöillä kaksi (äidiltä ja isältä peritty), koska SMC1A-geeni sijaitsee X-kromosomissa (ja tytöillä on kaksi X-kromosomia, pojilla vain yksi).

Vallitsevasti periytyvä Cornelia de Langen oireyhtymä

NIPBL-geeni, samoin kuin myös SMC3, periytyy vallitsevasti eli dominantisti. Vallitsevassa periytymisessä sairauden ilmenemiseen riittää että henkilöllä on geenivirhe vain toisessa geeniparin jäsenessä.

Lähes aina CdLS-lapsi on perheensä ja sukunsa ainoa. Yleensä oireyhtymä syntyy ns. uuden geenivirheen (de novo mutaation) seurauksena. Tällöin geenivirhe on tapahtunut siinä sukusolussa, josta lapsi on saanut alkunsa. Tällainen geenivirhe syntyy sattumalta. Todennäköisyys sille, että vanhemmat saisivat toisen CdLS-lapsen on n. 1,5 %. Tuo 1,5 %:n mahdollinen uusiutumisriski selittyy ns. sukusolumosaikismilla, jolloin naisella munasarjassa tai miehellä kiveksessä on sukusolulinja, joka tuottaa CdLS -geenivirheen sisältämiä sukusoluja. Tällöin on mahdollista, että perheeseen syntyy toinen CdLS-lapsi, vaikka riski siis on hyvin pieni. CdLS-henkilön lapsella on 50 %:n todennäköisyys CdL-oireyhtymään.

X-kromosomisesti periytyvä Cornelia de Langen oireyhtymä

X-kromosomiseen CdL-oireyhtymään  (SMC1A-geenivirheeseen) liittyy suurentunut sairauden uusiutumisriski CdLS-potilaan sisaruksilla (50 %) jos myös äidillä on todettu geenivirhe. X-kromosomisesti periytyvässä CdLS:ssa geenivirhettä kantavalla äidillä, ja vastaavasti tytöillä, on yleensä joitakin oireyhtymään liittyviä oireita, vaikkakin ne ovat lievempiä kuin geenivirhettä kantavan pojan oireet. Huolellinen sukupuun kartoitus voi johtaa X-kromosomisen periytymistavan jäljille. X-kromosominen periytymistapa on varsin harvinainen (n. 5 % CdLS-tapauksista) .

Sikiödiagnostiikka

Jos Cornelia de Langen oireyhtymää perheessä aiheuttanut  geenivirhe tiedetään, sikiödiagnostiikka raskauden alussa on mahdollista istukka- tai lapsivesinäytteestä. Jos perhe haluaa harkita sikiödiagnostiikkaa, kannattaa hakeutua perinnöllisyysneuvontaan hyvissä ajoin ennen suunniteltua raskautta, koska mahdollisiin ennen raskautta tehtäviin geenitutkimuksiin voi mennä aikaa useita kuukausia.

Mikäli CdLS:n geenivirhettä ei ole saatu selville, voidaan raskauden kulkua, mm. sikiön kasvua, seurata ultraäänitutkimuksella (UÄ-tutkimuksella) tavallista tarkemmin. Ensimmäisen raskauskolmanneksen UÄ-tutkimuksessa tehtävässä ns. niskaturvotustutkimuksessa (NT-tutkimuksessa) voi tulla poikkeava tulos. Myös äidin verinäytteestä tehtävässä kemiallisessa seulatutkimuksessa voi olla poikkeava löydös (matala seerumin PAPP-A).  Toisen raskauskolmanneksen UÄ-tutkimuksessa saatetaan havaita etenkin klassiseen muotoon liittyviä rakennepoikkeavuuksia, kuten raajojen puutoksia ja vaikeaa vajaakehitystä, palleatyrä tai sydänvika. Tällainen ultraäänitutkimus vaatii hyviä laitteita ja erikoisosaamista. Siksi suurentuneen riskin tapauksissa suositellaan hakeutumista yliopistosairaaloiden sikiötutkimusyksiköihin. Raskauden ultraäänitutkimusten normaalit tulokset eivät poissulje CdLS:n  mahdollisuutta, mutta ne pienentävät uusiutumisen todennäköisyyttä.

Sikiön kromosomitutkimuksilla ei ole mahdollista diagnosoida Cornelia de Langen oireyhtymää.

Cornelia de Langen oireyhtymä Suomessa

Seuranta

Kasvua seurataan CdLS-kasvukäyrien mukaisesti. Toiveena on, että tulevaisuudessa saataisiin erilliset kasvukäyrät sekä klassiselle että lievälle muodolle, jotta yksilöllinen kasvun seuranta olisi vielä paremmin mahdollista.

Vuosittaiset tutkimukset ovat tarpeellisia mahdollisen GER:in toteamiseksi. Jos todetaan GER, seurannassa tarkkaillaan, ilmeneekö limakalvomuutoksia. Tällainen muutos lisää pitkällä aikavälillä ruokatorven pahanlaatuisen kasvaimen (adenokarsinooma) riskiä, minkä vuoksi seuranta on tärkeää. Munuaisten ja sydämen seuranta on aiheellista, mikäli lapsella on näissä kudoksissa rakenteellisiä poikkeavuuksia. Silmälääkärin tutkimukset ja kuulontutkimukset tulee järjestää säännöllisesti. Veren trombosyyttiarvoja voidaan seurata esimerkiksi viiden vuoden välein.

Kokemustietoa

Kokemustietoa tästä oireyhtymästä löydät Kehitysvammaisten Tukiliitto ry:n sivuilta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Amerikkalainen CdLS Foundation

Lähteet

Orphanet: Cornelia de Lange syndrome

Genereviews: Cornelia de Lange syndrome

Socialstyrelsen (Sverige) Cornelia de Langes syndrom

Management of Genetic Syndromes, Cornelia de Lange syndrome (chapter 15), kustantaja Wiley, 3. painos 2010, toim. Cassidy SB, Allanson JE.

Ireland M, Burn J. Cornelia de Lange syndrome–photo essay. Clinical Dysmorphology.1993 Apr;2(2):151-60.

Jackson L, Kline AD, Barr MA, Koch S. de Lange syndrome: a clinical review of 310 individuals. American Journal of Medical Genetics. 1993 Nov 15;47(7):940-6.

Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, Gillis LA, Yaeger D, Jukofsky L, Wasserman N, Bottani A, Morris CA, Nowaczyk MJ, Toriello H, Bamshad MJ, Carey JC, Rappaport E, Kawauchi S, Lander AD, Calof AL, Li HH, Devoto M, Jackson LG.Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nature Genetics. 2004 Jun;36(6):631-5.

Tonkin ET, Wang TJ, Lisgo S, Bamshad MJ, Strachan T. NIPBL, encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lange syndrome. Nature Genetics. 2004 Jun;36(6):636-41.