Coffin-Lowryn oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 12.10.2022

ORPHA:192
ICD-10: Q87.0
OMIM: 303600

Avainsanat: CLS, Coffin-Siris-Wegienka Syndrome, Soft Hands Syndrome

Lyhyesti

Coffin-Lowryn oireyhtymä on harvinainen geneettinen ja neurologinen oireyhtymä, joka ilmenee jo vastasyntyneellä. Sen tunnuspiirteisiin kuuluvat psykomotorinen kehitysviive, kehitysvammaisuus, tietyt kasvonpiirteet, moninaiset luustomuutokset ja lyhytkasvuisuus. Lisäksi potilailla on oireyhtymälle tunnusomaiset suipponevat ja lyhyet sormet sekä pehmeät ja isot kädet. Isovarvas saattaa olla lyhyt. Oireyhtymä periytyy X-kromosomaalisesti ja sen vuoksi oireet ilmenevät pääasiassa miehillä.

Oireet ja löydökset

Oireyhtymän piirteet vaihtelevat merkittävästi yksilöllisesti. Kliininen kuva on miespotilailla yleensä vaikeampi kuin naisilla. Naiset voivat olla täysin oireettomia geenimutaation kantajia tai heidän oirekuvansa vaihtelee lievästä vaikeaan. Oireyhtymälle ominaiset fyysiset piirteet ovat nuoruudessa lievempiä ja epämääräisempiä kuin aikuisuudessa. Henkilön vanhetessa tyyppipiirteet tulevat selkeämmin esiin.

Sikiön kasvu kohdussa on normaalia. Vastasyntyneillä poikavauvoilla on usein hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä, joka voi vaikeuttaa mm. syömistä ja liikkumaan oppimista. Nivelten yliliikkuvuus on tavallista. Kasvu alkaa hidastua pian syntymän jälkeen. Miehet ja naiset, joilla oireet ovat vaikeat, jäävät usein lyhytkasvuisiksi. Tällöin raajat voivat olla pienikokoisia suhteessa muuhun kehon kokoon. Osalla päänympärys jää normaalijakaumaa pienemmäksi, osalla mikrokefaliaa ei esiinny. Vastasyntyneen lyhyet ja sormenpäitä kohti suipponevat sormet kiinnittävät usein lasta hoitavien henkilöiden huomion. Ne ovatkin eräs Coffin-Lowryn oireyhtymän tärkeä diagnostinen piirre. Kädet ovat usein pehmeät ja niiden iho on löysä.

Psykomotoristen taitojen kehitysviiveet alkavat ilmetä ensimmäisten elinvuosien jälkeen mm. kävelemään oppimisen viivästymisenä. Motorinen kehitys on kuitenkin puheen kehitystä parempaa. Kaikki eivät välttämättä opi koskaan puhumaan. Puheentuottamisen kyky kuitenkin vaihtelee. Muut kommunikointitaidot ovat hyvät.

Oireyhtymälle tyypilliset kasvonpiirteet alkavat kehittyä kahteen ikävuoteen mennessä. Tällöin niihin lukeutuvat mm. toisistaan etäällä olevat silmät, korostunut otsa (frontal bossing), matalalla sijaitsevat ja huomiota herättävät korvat, vajaakehittynyt yläleuka sekä paksut kulmakarvat ja huulet. Kasvonpiirteet voimistuvat iän myötä: mm. huulet paksunevat ja nenän ja kulmakarvojen välissä oleva kolmiomainen alue, nk. otsakolmio (glabella), korostuu entisestään. Aikuisilla miehillä kasvonpiirteisiin lukeutuvat edellä mainittujen lisäksi toisistaan etäällä olevat silmät, alaspäin suuntautuneet silmäluomiraot, silmän sisänurkan peittävä ihopoimu nk. epikantus-poimu, blefarofimoosi eli kapea luomirako, ulospäin kääntyneet huulet ja eteenpäin kallistuneet sieraimet. Nenä on usein suurikokoinen. Suun alueella voi olla useita poikkeavuuksia, kuten korkea suulaki ja kielen syvä keskiuurre. Suu voi olla myös suuri ja avoin.

Hammasmuutoksia voi olla useita, kuten esimerkiksi tavallista myöhemmin puhkeavat maitohampaat ja pysyvien hampaiden normaalia vähäisempi lukumäärä. Hampaat voivat olla myös pienikokoisia, poikkeavan muotoisia ja niiden sijainti ja keskinäinen ryhmittyminen voivat erota normaalista. Joskus hammaskiille on vajaakehittynyt.

Muut luuston poikkeavuudet ilmenevät vähitellen ja useimmissa tapauksissa ne käsittävät viivästyneen luustoiän eli luuston kehitysiän, lyhytkasvuisuuden, kuoppa- tai harjurintaisuuden, etenevän kyfoosin eli rintarangan kyttyrän, skolioosin eli selkärangan sivuttaisen vinouman tai näiden yhdistelmän eli kyfoskolioosin. Etenevä kyfoskolioosi todetaan ainakin 47 %:lla miehistä ja 32 %:lla naisista, joilla on Coffin-Lowryn oireyhtymä. Selkä- ja rintarangan muutokset voivat vaikeuttaa mm. hengittämistä ja johtaa ennenaikaiseen kuolemaan.

Hypotonisuuden lisäksi oireyhtymään voi liittyä lihasten surkastumista ja ylitaipuisat nivelet. Iän myötä lihasten spastisuus eli jäykkyys voi lisääntyä. Joillekin kehittyy paraplegia eli raajahalvaus, joka estää kävelemisen.

Sydämen rakennepoikkeavuuksia todetaan n. 14 %:lla miehistä ja 5 %:lla naisista. Sydänlöydöksinä on raportoitu mm. pysyvästi avoin valtimotiehyt (ductus arteriosus), oikean kammion liikakasvu, sydäntä laajentava tai jäykistävä kardiomyopatia, keuhkovaltimon ja aortan tyvien laajentumat sekä läppäviat, kuten mitraaliprolapsin eli hiippaläpän taipumisen eteiskammion puolelle tai hiippaläpän vuoto. Sydämen rytmihäiriöt ovat mahdollisia. Sydämen poikkeava rakenne ja toiminta voivat olla hengenvaarallisia. Coffin-Lowryn oireyhtymän eräänä kuolinsyynä onkin äkillinen ja sydänperäinen menehtyminen.

Coffin-Lowryn oireyhtymään voi liittyä nivus- ja napatyrä ja/tai kohdunlaskeuma, peräsuolen esiinluiskahdus, maksakirroosi, suolen divertikuloosi eli umpipussitauti, emfyseema ja toistuvia bronkopulmonaalisia infektioita.

Lähes kolmasosalla (30 %:lla) esiintyy sensorineuraalista heikkokuuloisuutta tai kuulonmenetys. Näkökykyyn liittyvät pulmat ovat harvinaisempia, mutta eivät poissuljettuja.

Viidesosalla (20 %:lla) erilaiset voimakkaat ja äkilliset aistiärsykkeet ja odottamattomat tunnetilat voivat johtaa lihasjäntevyyden äkilliseen alenemiseen jopa siinä määrin, että henkilö voi lysähtää tai kaatua (stimulus-induced drop episodes (SIDEs)). Näihin kohtauksiin ei liity tajunnan menetystä. Tyypillisesti nämä lysähtämiskohtaukset ilmenevät 4-17 ikävuoden aikana, keskimäärin 8,6 vuoden ikäisenä. Epilepsia ja uniapnea ovat mahdollisia.

Henkilöt, joilla on Coffin-Lowryn oireyhtymä, ovat iloisia, ystävällisiä ja heidän kanssaan on helppo tulla toimeen. Joillakin voi kuitenkin esiintyä taipumusta käytöshäiriöihin, kuten pakko-oireiseen ja/tai itseään vaurioittavaan käyttäytymiseen. Naisilla esiintyy verrokkiväestöä enemmän psykiatrisia oireita, kuten skitsofreniaa ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä.

Heterotsygoottisilla naisilla, ts. naisilla, joilla vain toisessa X-kromosomissa on oireyhtymän aiheuttava mutaatio, voi esiintyä normaalia älykkyyttä tai vaihteleva-asteista kehitysvammaisuutta, kasvonpiirteiden lievää karkeutumista, suipponevat sormet ja lyhytkasvuisuutta.

Syy ja perinnöllisyys

Coffin-Lowryn oireyhtymän aiheuttaa X-kromosomissa (Xp22.12) sijaitsevan RPS6KA3-geenin mutaatio. RPS6KA3-mutaatiot ovat hyvin heterogeenisia yksilöstä toiseen, ja erilaisia mutaatioita on kuvattu yli 120. RPS6KA3-geenin mutaatio aiheuttaa ribosomaalisen proteiini S6-kinaasi (RSK2)-entsyymin vähentyneen tai puuttuvan toiminnan ja täten häiriöitä solunjakautumisessa, solujen erilaistumisessa ja elinvoimaisuudessa sekä useiden geenien luennassa geenituotteiksi.

Joillakin Coffin-Lowryn oireyhtymän kliinisen kuvan täyttävillä potilailla ei löydy perimästään RPS6KA3-geenin mutaatiota. Heillä oireyhtymän aiheuttava geneettinen muutos on vielä toistaiseksi tuntematon.

Coffin-Lowryn oireyhtymä noudattaa X-kromosomaalista periytymistapaa, kun taustalla on RPS6KA3-geenin mutaatio. Koska pojilla/miehillä on vain yksi X-kromosomi, heillä on selkeitä oireita. Sen sijaan tytöt/naiset ovat useimmiten lieväoireisia tai oireettomia, koska heillä on kaksi X-kromosomia perimässään ja toisesta X-kromosoomista voidaan tuottaa riittävät määrät RPS6KA3-geenin tuotetta.

Kantajanainen voi siirtää pojalleen 25 %:n todennäköisyydellä RPS6KA3-geenin mutaation, jolloin pojalle kehittyy kohdussaCoffin-Lowryn oireyhtymä, ja 25 %:n todennäköisyydellä poikalapsi ei peri oireyhtymää aiheuttavaa mutaatiota. Vastaavasti kantajanainen voi siirtää 25 %:n todennäköisyydellä RPS6KA3-geenin mutaation tyttärelleen, jolloin lapsi on äitinsä tavoin oireyhtymään johtavan geenimuutoksen kantaja, ja 25 %:n todennäköisyydellä tyttölapsella ei ole RPS6KA3-geenin mutaatiota perimässään.

X-kromosomaalisen periytymistavan mukaisesti mies ei voi siirtää poikalapselleen RPS6KA3-geenin mutaatiota, mutta hänen kaikki tyttärensä voivat olla Coffin-Lowryn oireyhtymään johtavan perimänmuutoksen kantajia. Noin kolmasosassa tapauksista (20-30 %) jompi kumpi vanhemmista on siirtänyt lapselleen Coffin-Lowryn oireyhtymää aiheuttavan perimänmuutoksen.

Suurimmassa osaa tapauksissa (70-80 %) oireyhtymä johtuu kuitenkin sattumalta syntyneestä ja täysin uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei siis löydetä de novo-tapauksissa RPS6KA3-geenin mutaatiota. De novo-mutaatiot syntyvät hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Perhe, jossa on Coffin-Lowryn oireyhtymää, voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Oireyhtymän yleisyydeksi on arvioitu 1: 40 000- 1: 50 000.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi perustuu oirekuvaan ja geenitutkimustulokseen. Oirekuvassa arvioidaan kasvuviive, psykomotorisen kehityksen viive, ulkonäköpiirteet ja kuvantamislöydökset. Ulkonäköpiirteissä huomiota kiinnitetään kasvojen erityispiirteisiin sekä pehmeisiin ja suurikokoisiin käsiin. Lisäksi kämmenessä on usein kahden kämmenuurteen sijaan vain yksi kämmenen halki ulottuva kämmenuurre tai -viiva (nk. nelisormipoimu, engl. simian crease).

Kuvantamislöydöksinä todetaan usein normaalia paksumpi kallo, jossa on suuret otsaontelot. Lisäksi joillakin saattaa olla muutoksia aivojen rakenteessa, kuten isoaivojen surkastuma ja vajaakehittynyt aivokurkiainen. Lantio voi olla kapea ja kädenluissa voi olla rakennemuutoksia.

Solututkimuksissa joidenkin potilaiden ihon fibroblasti- eli sidekudossoluissa on havaittu poikkeavaa rakkulamaisia rakenteita. Miespotilaiden fibroblasteista ja/tai lymfosyytteistä voidaan tutkia ribosomaalisen S6 kinaasin aktiivisuutta. Vähäisempi tai puuttuva entsyymiaktiivisuus tukee Coffin-Lowryn oireyhtymän diagnoosin asettamista. Heterotsygoottisilla naispotilailla entsyymitutkimus ei ole hyödyllinen, koska naisen RPS6KA3-geenistä, jossa ei ole mutaatiota, tuotetaan usein riittävästi biologisesti aktiivista ribosomaalista S6 kinaasia, ja entsyymiaktivisuus on täten hyvin lähellä normaalia tai normaali.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon mm. ATR-X (alpha-thalassemia X-linked intellectual disability syndrome) -oireyhtymä, Börjeson-Forssman-Lehmannin oireyhtymä, FG-oireyhtymä tyyppi-1, Williamsin oireyhtymä, Fragiili X-oireyhtymä, Sotosin oireyhtymä sekä Pitt-Hopkinsin oireyhtymä.

Diagnoosin vahvistaa RPS6KA3-geenin patogeeninen mutaatio. Huomionarvoista on, ettei RPS6KA3-geenimuutoksen puuttuminen perimästä poissulje Coffin-Lowryn oireyhtymää: oireyhtymän voi aiheuttaa geenimuutos, joka on vielä toistaiseksi tuntematon.

Raskaudenaikainen sikiödiagnostiikka on perheen niin halutessa mahdollinen, jos perheestä/suvusta on löydetty aikaisemmin RPS6KA3-geenin patogeeninen mutaatio.

Samankaltaisesta nimestään huolimatta Coffin-Lowryn oireyhtymä on eri kuin Coffin-Sirisin oireyhtymä.

Coffin-Lowryn oireyhtymään ei ole olemassa parantavaa hoitoa, vaan hoito on kunkin potilaan oireiden mukaista. Hammas-, korva-, silmä- ja sydänlääkärien vastaanotoilla käyminen on välttämättömiä. Mahdolliseen heikkokuuloisuuteen on puututtava mahdollisimman varhaisessa vaiheessa lapsen oppimisen tukemiseksi ja elämänlaadun parantamiseksi. Pitkäaikaisessa hoidossa kyfoskolioosin kehittymisen seuranta on tärkeää, sillä se voi vaarantaa sydän- ja verenkiertoelimistön sekä hengitysteiden toimintaa. Joissakin tapauksissa kirurgia on mahdollinen luustomuutosten aiheuttamien haittojen torjumiseksi ja hoitamiseksi. Lääkehoitoa voi käyttää ärsykkeiden laukaisemien lysähdyskohtausten ehkäisemiseksi. Jos kohtauksia on paljon, potilaalle suositellaan kypärän tai pyörätuolin käyttöä, jotta he säästyisivät kaatumisen mahdollisesti aiheuttamilta vaurioilta. On hyvä pyrkiä välttämään voimakkaita ja äkillisiä aistiärsykkeitä sekä tilanteita, joissa syntyy yllättäviä tunnetiloja, koska ne voivat aiheuttaa ko. kohtauksia.

Ennuste

Eliniänodote vaihtelee huomattavasti eri potilaiden välillä. Ennenaikaiseen kuolemaan voivat johtaa mm. sydänongelmat, panasinaarinen emfyseema, jossa ilmatila keuhkoissa laajenee koko keuhkojen alueelle, hengitysvajaus, etenevä kyfoskolioosi sekä epilepsiakohtauksiin mahdollisesti liittyvä aspiraatio eli henkeenvetäminen. Lääketieteellisissä julkaisuissa mainitut potilaat ovat eläneet keskimäärin 13-34 vuotiaiksi.

Historia

Amerikkalainen lastenlääkäri Grange S. Coffin, amerikkalainen radiologi Evelyn Siris ja amerikkalainen lääkäri Laurence C. Wegienka kuvasivat oireyhtymän ensi kerran vuonna 1966. Irlantilais-kanadalainen lääkäri Roberts Bryan Lowry kuvasi neljännen potilasperheen, jolla oli Coffin-Lowryn oireyhtymä vuonna 1971. Vuodesta 1975 alkaen oireyhtymästä on käytetty nimitystä Coffin-Lowryn oireyhtymä, jottei se menisi sekaisin Coffin-Sirisin oireyhtymän kanssa.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”Coffin-Lowry Syndrome” useita englanninkielisiä keskusteluryhmiä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Socialstyrelsen: Coffin-Lowrys syndrome
Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Coffin-Lowry Syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): Coffin-Lowry Syndrome

Lähteet

Orphanet: Coffin-Lowry Syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Coffin-Lowry Syndrome; CLS
GeneReviews®: Coffin-Lowry Syndrome

P. Marques Pereira et al. Practical Genetics Coffin-Lowry Syndrome. European Journal of Human Genetics (2010): 18, 627-633.

Bissonnette, Bruno. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2nd edition. McGraw-Hill Education (2019).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 10.3.2020.