CAMK2B-oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 29.8.2024

OMIM: 617799

Avainsanat: CAMK2B-syndrome, CAMK2B-related neurodevelopmental disorder, Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 54 (MRD54)

Lyhyesti

CAMK2-oireyhtymät ovat joukko erittäin harvinaisia hermostonkehityshäiriöitä, joista tiedetään toistaiseksi vähän. CAMK2-oireyhtymät on jaoteltu CAMK2A-, -B-, -G- tai -D-oireyhtymiin sen mukaan, missä geenissä oireyhtymää aiheuttava mutaatio sijaitsee. Kaikki nämä edellä mainittujen geenien mutaatiot aiheuttavat CAMK2 (Calcium-calmodulin dependent protein pkinase 2)-entyymin puutteellisen tai puuttuvan toiminnan. CAMK2-entsyymin toiminta on välttämätöntä hermoston kehitykselle. Tämä diagnoosikuvaus keskittyy antamaan tietoa CAMK2B-oireyhtymästä. CAMK2B-oireyhtymän oirekuva vaihtelee eri henkilöiden välillä suuresti, myös saman perheen sisällä. Kaikkia tässä kuvattuja oireita ei ole kaikilla, joilla on CAMK2B-oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Vastasyntyneen syntymäpaino voi jäädä tavanomaisesta. CAMK2B-oireyhtymään voi liittyä hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä. Ruuansulatusvaivoina voi ilmetä refluksi eli ruokasulan nouseminen takaisin suuhun ja/tai ummetus. Tyypillisintä kuitenkin on lapsen kiinnostuksen puute syömistä kohtaan tai hänen kykenemättömyytensä tyydyttää ravinnontarpeensa itse (poor feeding). Tämä johtaa verrokkeja heikompaan kasvuun.

Motoristen eli liikkumisen perustaitojen, kuten ryömimisen, istumaan ja kävelemään oppiminen on viiveistä, eivätkä kaikki välttämättä opi kävelemään.

CAMK2B-oireyhtymässä puheen omaksuminen on viivästynyt. Ensimmäiset sanat lausutaan keskimäärin 3–5-vuotiaina, ja käytettyjen sanojen lukumäärä voi olla rajoittunut. Osa ei välttämättä opi lainkaan puhumaan. Puheen ymmärtäminen sujuu kuitenkin huomattavasti paremmin.

Osalla todetaan muutoksia EEG:ssä eli aivosähkökäyrässä. Jos lapsella on epilepsiaa, sen tyyppi voi vaihdella yksilöstä toiseen.

Toisinaan aivokuvantamisessa havaitaan pieniä aivojen rakennepoikkeavuuksia, kuten ohut aivokurkiainen. Mahdolliset löydökset vaihtelevat yksilöllisesti, eikä CAMK2B-oireyhtymälle tyypillisiä ja kaikille yhteisiä aivojen rakennemuutoksia ole toistaisesti tunnistettu.

CAMK2B-oireyhtymään kuuluu kehitysvamma, jonka aste vaihtelee lievästä vaikeaan.

Käyttäytymiseen liittyvät pulmat ovat yleisiä. Monilla käyttäytymisen säätely eri tilanteissa on hankalaa. CAMK2B-oireyhtymän käytöspiirteinä mainitaan esimerkiksi autistiset piirteet, itseään vahingoittavaa käyttäytyminen, aggressiivisuus, levottomuus, impulsiivisuus, ärtyisyys ja/tai alhainen hermostumiskynnys. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on muutama maininta pitkittyneistä neuropsykiatrisista tai enkefalopaattisista eli aivosairauteen viittaavista käyttäytymisjaksoista. Nämä ajoittain toistuvat ja useita päiviäkin kestäneen jaksot vaativat usein sairaalahoitoa. Toistaiseksi neuropsykiatristen/enkefalopaattisten kohtauksia laukaisevia tekijöitä ei tunneta. Näille käytäytymisjaksolle on ominaista mm. voimakas päänsärky, levottomuus, tiedottomuus, liikkeiden koordinaatiovaikeudet ja taitojen taantuminen, joka voi ilmetä esimerkiksi puheessa. Myös itkua, joka ei laannu lohduttamalla, on kuvattu osana näitä kohtausoireita. On havaittu, että tietyt lääkeaineet, jotka vaikuttavat aivojen kalsium (Ca 2+)-aineenvaihduntaan, vaikuttavat myös oireiden kulkuun. Kaikilla henkilöillä, joilla on CAMK2B-oireyhtymä, ei näitä jaksottaisia neuropsykiatrisia/enkefalopaattisia oireita ole, joten on epäselvää, ovatko ne osa CAMK2B-oireyhtymän oirekuvaa vai selittyvätkö ne joillakin muilla tekijöillä.

Muita mainittuja CAMK2B-oireyhtymässä ilmeneviä oireita tai löydöksiä ovat näköpulmat, kuten karsastus tai heikkonäköisyys. Lievät epätyypilliset kasvonpiirteet, kuten alaspäin suuntautuneet silmäluomiraot sekä toisiaan lähellä sijaitsevat silmät, ovat mahdolliset.

Luustopoikkeavuutena on raportoitu mm. skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma. Harvinaisia löydöksiä ovat ektodermaalinen dysplasia, ruoka-aineallergiat ja tietyt hengityksen erityispiirteet. Ektodermi on alkion kehityksen alussa määräytyvä uloin alkiokerros, josta syntyvät ihon pintaosa rauhasineen, hermosto ja aistielimet. Ektoderminen dysplasia eli vajaakehitys heijastuu hiusten, kynsien, hikirauhasten ja/tai hampaiden rakenteissa.

Muiden CAMK2-oireyhtymien oireet ovat CAMK2B-oireyhtymän kaltaiset, mutta hiukan eri painotuksin. Kaikille CAMK2-oireyhtymille on kuitenkin ominaista hermostonkehityshäiriö ja kehitysvamma, jonka aste voi kuitenkin vaihdella. CAMK2A– ja CAMK2G-geenien mutaatiot johtavat kehitysvammaisuuteen ja pulmiin motorisissa taidoissa. CAMK2D-geeni on hermoston kehityksen lisäksi tärkeä myös sydänlihaksen toiminnalle.

Syy ja perinnöllisyys

CAMK2B-oireyhtymä johtuu CAMK2B-geenin mutaatiosta kromosomissa 7 (7p13). Erilaisia oireyhtymää aiheuttavia CAMK2B-geenin mutaatioita tunnetaan useita erilaisia. Mutaation laatu voi vaikuttaa oirekuvaan, etenkin kehitysvamman asteeseen. CAMK2B-geenistä valmistuu CAMK2 (Calsium/calmodulin-dependent protein kinase II) -entsyymin osa, jota ilman entsyymi ei toimi tarvittavalla tavalla. CAMK2-entsyymi on välttämätön hermosolujen plastisuudelle eli muovautuvuudelle, joka on välttämätöntä oppimiselle ja muistitoiminnoille. Entsyymi osallistuu hermovälittäjäaineiden vapautumiseen hermosoluista. CAMK2B-geeniä luetaan varhaisesta alkion kehityksestä alkaen. Erityisen runsasta se on kehittyvissä aivoissa, etenkin pikkuaivoissa.

CAMK2B-oireyhtymä periytyy autosomissa dominantisti eli vallitsevasti. Perimä koostuu vastingeenipareista, joista toinen geeni on peritty isältä ja toinen äidiltä. Periytyessään autosomissa dominantisti, mutaatio toisessa vastingeenissä riittää CAMK2B-oireyhtymän kehittymiseksi. Jos toisella vanhemmalla on oireyhtymää aiheuttava CAMK2B-geenin mutaatio perimässään, perheellä on 50 % todennäköisyys saada lapsi, jolla on CAMK2B-oireyhtymä. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi kuitenkin olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on toistaiseksi kaksi mainintaa kahdesta eri perheestä, jossa sisarukset ovat perineet oireettomalla tai lähes oireettomalta vanhemmaltaan CAMK2B-geenin mutaation, joka kuitenkin periytyessään lapselle on aiheuttanut kehitysvamman erilaisine liitännäisoireineen. On epäselvää, miten sama mutaatio saman perheen sisällä voi aiheuttaa niin merkittävästi erilaisen oirekuvan. Periytymistavan yksityiskohtien selvitettäminen auttaa paremmin ymmärtämään CAMK2B-oireyhtymää ja sen etiologiaa.

Useimmiten CAMK2B-oireyhtymä on kuitenkin seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä CAMK2B-geenin mutaatiota perimästä. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on CAMK2B-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on CAMK2B-oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Yhteensä henkilöitä, joilla on jokin CAMK2-entsyymin geeniin liittyvä oireita aiheuttava mutaatio, tunnetaan maailmalla noin 70.

Diagnoosi ja hoito

CAMK2B-oireyhtymää ei voi tunnistaa pelkästään ulkoisen olemuksen perusteella. Siksi diagnoosi voidaan asettaa vain, jos henkilöllä olevat oireet ja löydöksen sopivat perimäntutkimuksen antamaan tulokseen eli tässä CAMK2B-geenin oireita aiheuttavaan mutaatioon. Usein perimäntutkimusmenetelmänä käytetään eksomisekvenssointia, jossa tutkitaan kaikki perimän tunnetut geenit ja niissä olevan muutokset. Analysointivaiheessa löydettyjen geenimutaatioiden samankaltaisuutta verrataan aikaisemmin tunnistettuihin yksittäisten geenien mutaatioihin ja niiden eri variantteihin eli muunnoksiin. Tätä tietoa verrataan potilaalla olevaan oirekuvaan ja tietokannoissa mainittuihin oireisiin.

CAMK2B-oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoito on yksilöllistä. Fysioterapiassa keskitytään tukemaan lapsen liikkumista hänen yksilöllisten tarpeiden ja kykyjensä mukaisesti. Puheterapiassa voidaan harjoitella suun motoriikkaa, nielemistä, äänteiden muodostamista tai vaihtoehtoisten kommunikaatiomenetelmien käyttöä. Ravitsemukseen liittyvissä pulmissa auttaa lääkäri tai ravitsemusterapeutti. Mahdollisten näköhäiriöiden hoito on tärkeää. Epilepsian hoidossa pyritään hyvään hoitotasapainoon, jossa kohtausoireet helpottuvat, vähenevät tai loppuvat kokonaan. Erilaisten neuropsykiatristen oireiden ja käyttäytymisen haasteiden hoito hyödyttää koko perhettä. On havaittu, että lääkkeillä, jotka muuttavat tiettyjen aivoalueiden kalsium-viestintää, voivat olla hyödyllisiä jaksottaisten ja pitkittyneiden neuropsykiatristen/enkefalopaattisten oireiden hoidossa. Mahdollisia käyttäytymispulmia voi helpottaa arjen toistuva rakenne, joka tuo turvallisuuden tunnetta ja antaa mahdollisuuden ennakointiin arjessa. Perheen tukeminen on tärkeää.

Ennuste

Koska CAMK2B-oireyhtymä on vasta hiljattain kuvattu, tietoa eliniän odotteesta ei ole annettavissa.

Historia

Ensimmäinen lääketieteellinen julkaisu CAMK2B-oireyhtymästä on vuodelta 2017.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”CAMK2” keskusteluryhmiä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Eräs näistä keskusteluryhmistä on ”CAMK2 Gene Related Disorders”. Jäseneksi tähän ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

CAMK2 Therapeutics Network

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders) eli synnynnäisten rakenteellisten poikkeavuuksien ja harvinaisten kehitysvammaoireyhtymien osaamisverkosto

Suomenkielistä lisätietoa ERN-ITHACA:sta löydät Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta: ERN-ITHACA, synnynnäisten rakennepoikkeavuuksien ja harvinaisten kehitysvammaoireyhtymien verkosto

EpiCare: a European Reference Network (ERN) for rare and complex epilepsies

Lähteet

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 54; MRD54 ja
Calcium/calmodulin-dependent protein kinase ii-beta; CAMK2B 

Zhang, K. K., Rupar, C. A., & Prasad, C. Severe Developmental Delay and Behavior Abnormalities in a Patient with De Novo CAMK2B Mutation: A Case Report and Literature Review. Annals of Indian Academy of Neurology, 10-4103. DOI: 10.4103/aian.aian_118_24

Dwyer, B. K., Veenma, D. C., Chang, K., Schulman, H., & Van Woerden, G. M. (2022). Case report: Developmental delay and acute neuropsychiatric episodes associated with a de novo mutation in the CAMK2B gene (c. 328G> A p. Glu110Lys). Frontiers in Pharmacology, 13, 794008.

Heiman, P., Drewes, S., & Ghaloul-Gonzalez, L. (2021). A familial case of CAMK2B mutation with variable expressivity. SAGE Open Medical Case Reports, 9, 2050313X21990982.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 29.8.2024