BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 4.9.2024

OMIM: 300659

Avainsanat: BRWD3-Related disorder, Intellectual developmental disorder, x-linked 93; XLID93

Lyhyesti

BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä on erittäin harvinainen ja siihen liittyvä tieto on vielä niukkaa. Oirekuvan aiheuttaa tietyntyyppinen BRWD3-geenin muutos eli mutaatio. Koska tämä geeni sijaitsee X-kromosomissa, oireyhtymä noudattaa X-kromosomaalista periytymistapaa. Sille on ominaista, että oireet ilmenevät pääasiassa pojilla/miehillä. Tytöt/naiset ovat useimmiten lieväoireisia tai oireettomia. Tyypillistä BRWD3-kytkeytyneelle oireyhtymälle on tavanomaista suurempi päänympärys, oppimisvaikeudet tai kehitysvamma sekä tietyt ulkonäköpiirteet. Oirekuva vaihtelee henkilöstä toiseen, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla, joilla on BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Vastasyntyneellä poikalapsella voi olla makrokefalia eli tavanomaista suurempi päänympärys tai päänympäryksen kasvu ohittaa ikätason varhaislapsuudessa. Aivokuvantamisessa ei löydetä selittävää syytä makrokefalialle, kuten esimerkiksi hydrokefaliaa eli aivokammioiden laajentumaa, joka usein johtuu aivo-selkäydinnesteen kiertohäiriöstä.

Muita mahdollisia ulkonäköpiirteitä ovat terävä leuka, korostunut otsa ja isot korvat, joissa korvanlehti on epätavanomaisesti kääntynyt (cupped ear). Silmäluomiraot ovat usein alaspäin suuntautuneet ja sisempien silmäkulmien väli on tavanomaista suurempi. Silmät voivat myös sijaita kaukana toisistaan.

Lapsen kasvu voi olla ikätasoaan suurempaa, ja osalle kertyy ylipainoa. Jalat ja kädet voivat olla isokokoiset. Sormet voivat olla suipot ja neljäs ja/tai viides varvas voivat olla tavanomaista lyhyemmät. Joillakin jalkaterän holvi on matala. Joskus löydöksinä on muita luustopoikkeavuuksia, kuten skolioosi eli selkärangan kiertoryhtivirhe ja kyphoosi eli rintarangan kyttyrä tai niin kutsuttu kumararyhti.

Muita vähemmän yleisiä BRWD3-kytkeytyneen oireyhtymän piirteitä ovat laskeutumattomat kivekset, varhaislapsuuden hypotonia eli alentunut lihasjänteys ja pienten nivelten yliliikkuvuus.

Useimmilla poikalapsilla motoristen perustaitojen, kuten ryömimisen ja kävelemisen, oppiminen on viiveistä. Useimmilla todetaan puheen kehitysviive.

BRWD3-kytkeytyneelle oireyhtymälle on ominaista lievä tai keskivaikea kehitysvamma. Toisinaan oirekuvaan voi liittyä epilepsia.
Tietyt käyttäytymispiirteet ovat yleisiä. Näitä ovat mm. ADHD eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, aggressiivisuus, ujous sosiaalisissa tilanteissa tai autismikirjon häiriön kaltainen käytös. Osalta puuttuu vaaran tunne.

Tyttölapset ovat usein oireettomia, mutta osalla voi olla tavanomaista suurempi päänympärys, puheen kehityksen viive, oppimisvaikeuksia tai kehitysvamma. Tytöillä todetaan harvemmin viivettä motoristen perustaitojen omaksumisessa, eikä heillä ole pojille tyypillisiä BRWD3-kytkeytyneen oireyhtymän kasvonpiirteitä. Epilepsia on kuitenkin yleisempi tytöillä kuin pojilla. Tyttöjen oirekuvaan vaikuttaa BRWD3-geenin mutaation laadun lisäksi myös ilmiö nimeltään X-kromosomin inaktivaatio, josta voi halutessaan lukea Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta ”70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä”, Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat: ”Mitä tarkoittaa X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio?”

Syy ja perinnöllisyys

BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä johtuu X-kromosomissa (Xq21.1) sijaitsevasta tietyntyyppisestä BRWD3-geenin mutaatiosta eli muutoksesta, joka estää täysin toimivan geenituotteen valmistamisen soluissa (truncating mutation). BRWD3-kytkeytyneeseen oireyhtymään aiheuttavia mutaatioita tunnetaan useita erilaisia. Muun tyyppiset BRWD3-geenin mutaatiot on yhdistetty mm. epilepsiaan ilman kehitysvammaa. BRWD3-geeniä luetaan geenituotteiksi etenkin alkionkehityksen aikana, ja geenin normaali toiminta on välttämätön hermoston normaalille kehitykselle.

BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä voi olla periytynyt lapselle hänen vanhemmaltaan tai se voi olla seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Koska BRWD3-geeni sijaitsee X-kromosomissa, sen periytyminen noudattaa X-kromosomaalista periytymistapaa. Siinä pojilla ilmenee oireita, tyttöjen jäädessä oireettomiksi tai lieväoireisiksi. Tämä on seurausta siitä, että pojilla on perimässään vain yksi X-kromosomi, kun taas tytöillä on perimässään kaksi X-kromosomia. Pojilla mutaatio heidän ainoan X-kromosominsa BRWD3-geenissä ilmenee siis välittömästi aiheuttaen oireita. Tytöillä on puolestaan kaksi X-kromosomia ja siis kaksi BRWD3-geeniä, joista vain toisessa on mutaatio. Toinen BRWD3-geeni voi siis kompensoida eli korvata mutatoituneen BRWD3-geenin toimintaa. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa ei ole mainintoja tytöistä, joiden molemmissa X-kromosomien ’BRWD3-geeneissä olisi oireyhtymää aiheuttavat mutaatiot.

Tyttö, jolla on yksi BRWD3-geenin mutaatio perimässään, kutsutaan BRWD3-kytkeytyneen oireyhtymän kantajaksi. Hän voi aikanaan saada 25 %:n todennäköisyydellä poikalapsia, joilla on BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä ja 25 % todennäköisyydellä tyttölapsia, joilla on perimässään BRWD3-geenimutaatio, kuten heillä itsellään. Toisaalta kantajanaisella on 25 % todennäköisyys saada poikalapsia ja 25 % todennäköisyys saada tyttäriä, joilla ei ole lainkaan BRWD3-geenin mutaatiota perimässään.

Jos mies, jolla on BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä, saa jälkeläisiä, hänen kaikki tyttärensä ovat BRWD3-geenimutaation kantajia. Kaikki poikalapset perivät ainoan X-kromosominsa aina äidiltään ja Y-kromosominsa aina isältään. Näin ollen mies, jolla on BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä, ei voi siirtää BRWD3-geenin mutaatiota poikalapselleen. Kaikki edellä esitetyt periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi kuitenkin olla erilainen kuin on hänen vanhemmallaan.

Jos lapsen vanhemmilta ei löydetä perimäntutkimuksissa BRWD3-geenin mutaatiota, lapsen BRWD3-geenimutaatio on seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Tämä uusi mutaatio syntyy sattumalta hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. Tällaisten de novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on BRWD3-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Vuoteen 2023 mennessä on tunnistettu lähes 50 henkilöä, joilla on BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä. Geenitutkimusten yleistyessä, tätä oireyhtymää todetaan todennäköisesti enemmän. Uusien tunnistettujen tapausten myötä, myös tieto oireyhtymästä ja sen oirekuvasta täsmentyy.

Diagnoosi ja hoito

Pelkän oirekuvan perusteella diagnoosia on vaikea asettaa ja siksi geneettiset eli perimään liittyvät tutkimukset ovat välttämättömiä. BRWD3-kytkeytyneen oireyhtymän diagnoosi voidaan asettaa, jos geenitutkimustulos on yhteneväinen potilaan oireiden ja tiedossa olevan BRWD3-kytkeytyneen oireyhtymän oirekuvan kanssa.

BRWD3-kytkeytynyttä oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoito on yksilöllistä. Fysioterapia on hyödyllistä etenkin niille, joilla on motorisen kehityksen viive, hypotoniaa tai pienten nivelten yliliikkuvuutta. Puheterapiassa voidaan harjoitella mm. suun motoriikkaa, äänteitä tai vaihtoehtoisten kommunikaatiokeinojen käyttöä. Toimintaterapia on tärkeää. Mahdollisen epilepsian hoito on kohtausoireiden mukaista. Käyttäytymispulmia voi helpottaa arjen säännöllinen rakenne, joka tuo turvallisuuden tunnetta ja lisää mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Koko perheen huomioiminen on tärkeää.

Ennuste

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa ei ole mainintoja elinikää lyhentävistä tekijöistä.

Historia

BRWD3-kytkeytynyt oireyhtymä tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 2007.

Huomioitavaa

BRWD3-geenin mutaation laatu vaikuttaa oirekuvaan. Toisinaan BRWD3-geenin mutaatio aiheuttaa epilepsian ilman kehitysvammaa. Usein tällainen mutaatio ei täysin estä BRWD3-geenistä valmistuvan geenituotteen toimintaa, toisin kuin BRWD3-kytkeytyneen oireyhtymän taustalla olevat mutaatiot (truncating mutations).

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”BREWD3-Related Disorder” oma englanninkielinen keskusteluryhmä ”BRWD3 Genetic disorder support”. Ryhmä on tarkoitettu läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders) eli synnynnäisten rakenteellisten poikkeavuuksien ja harvinaisten kehitysvammaoireyhtymien osaamisverkosto

Suomenkielistä lisätietoa ERN-ITHACA:sta löydät Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta: ERN-ITHACA, synnynnäisten rakennepoikkeavuuksien ja harvinaisten kehitysvammaoireyhtymien verkosto

Lähteet

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Intellectual developmental disorder, x-linked 93; XLID93 ja Bromodomain- and wd repeat-containing protein 3; BRWD3.

Delanne, J., Lecat, M., Blackburn, P. R., Klee, E. W., Stumpel, C. T., Stegmann, S., … & Thauvin-Robinet, C. (2023). Further clinical and molecular characterization of an XLID syndrome associated with BRWD3 variants, a gene implicated in the leukemia-related JAK-STAT pathway. European journal of medical genetics, 66(1), 104670. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2022.104670

Tian, M. Q., Liu, X. R., Lin, S. M., Wang, J., Luo, S., Gao, L. D., … & China Epilepsy Gene 1.0 Project. (2023). Variants in BRWD3 associated with X‐linked partial epilepsy without intellectual disability. CNS Neuroscience & Therapeutics, 29(2), 727-735. https://doi.org/10.1111/cns.14057

Ostrowski, P. J., Zachariou, A., Loveday, C., Baralle, D., Blair, E., Douzgou, S., … & Tatton‐Brown, K. (2019, December). Null variants and deletions in BRWD3 cause an X‐linked syndrome of mild–moderate intellectual disability, macrocephaly, and obesity: A series of 17 patients. In American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics (Vol. 181, No. 4, pp. 638-643). Hoboken, USA: John Wiley & Sons, Inc.. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31750.

Field, M., Tarpey, P. S., Smith, R., Edkins, S., O’Meara, S., Stevens, C., … & Raymond, F. L. (2007). Mutations in the BRWD3 gene cause X-linked mental retardation associated with macrocephaly. The American Journal of Human Genetics, 81(2), 367-374. DOI:https://doi.org/10.1086/520677.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 4.9.2024