BPAN-oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 16.6.2023

ORPHA: 329284
ICD-10: G23.0
OMIM: 300894

Avainsanat: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN), Neurodegeneration with brain iron accumulation type 5 (NBIA5), Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA)

Lyhyesti

BPAN-oireyhtymä kuuluu hermostorappeumasairauksien etenevään tautiryhmään (Neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA), jossa rautaa alkaa kertyä aivoihin. Oirekuvassa on kaksi vaihetta. Varhaislapsuudessa ilmenevä kehitysviive, epilepsia ja enkefalopatia eli aivosairaus. Keskinuoruudessa tai aikuisuuden kynnyksellä oirekuvassa alkaa enenevässä määrin ilmetä dystoniaa, spastisuutta eli lihasjäykkyyttä ja parkinsonismia. Oirekuvaan kuuluu myös epäselvä tai hidas puhe sekä kognitiivisten eli tiedonkäsittelyyn liittyvien taitojen kaventuminen. Raudan kertyminen havaitaan aivokuvantamisen avulla useimmiten BPAN-oireyhtymän myöhäisvaiheessa. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on BPAN-oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

BPAN-oireyhtymän oireet etenevät kahdessa vaiheessa, jossa ensimmäisessä ilmenee yleinen kehitysviive, kehitysvamma, liikkumisen epävarmuutta ja puhevaikeuksia. Toisessa vaiheessa, keskimäärin 25-vuoden iässä, ilmenee dystoniaa ja parkinsonismia sekä kognitiivisten taitojen heikkenemistä. Dystonia kuvaa liikehäiriöitä, jotka kohdistuvat mihin tahansa tahdonalaiseen lihakseen tai lihasryhmään ja joihin liittyy lihasjäntevyyden muutoksia, tahdosta riippumattomia vääntäviä tai nykiviä liikkeitä sekä mahdollisesti kivuliaita virheasentoja. BPAN-oireyhtymässä dystonia ilmenee usein ensin käsissä. Parkinsonismilla puolestaan viitataan oireistoon, jolle on tyypillistä lihasten jäykkyys, liikkeiden hitaus, ryhdin muutokset, asennon ylläpitovaikeudet ja/tai vapina. BPAN-oireyhtymässä vapina on vähäisempää kuin muissa parkinsonismia ilmentävissä sairauksissa.

Liikehäiriöt, parkinsonismi ja tiedonkäsittelytaitojen heikkeneminen voivat edetä nopeasti hermostorappeuman myötä. BPAN-oireyhtymän hermostorappeumaa ennustavia tekijöitä ei tunneta, eivätkä kaikki koe taitojen taantumaa. Oireyhtymässä on siis merkittävää yksilöllistä vaihtelua.

Varhaislapsuudessa puheen ja liikkumisen kehitys on viivästynyt. Tyypillistä on, että lapset oppivat ilmaisemaan itseään vain muutamin sanoin ja heillä on vaikeuksia oppia kävelemään. Koska eteneville hermostorappeumasairauksille on tyypillistä kävelytaidon katoaminen, kävelykyky ei välttämättä säily läpi elämän. Myös tarkoituksenmukaisten hienomotoristen liikkeiden suorittaminen voi olla stereotyyppisten ja tahdosta riippumattoman käsien liikehdinnän vuoksi haastavaa.

Useimmille (n. 60 %) puhkeaa varhaislapsuudessa tai lapsuudessa epilepsia. Epilepsian tyyppi voi vaihdella samalla henkilöllä ja eri henkilöiden välillä. Epilepsia voi olla paikallisalkuinen, yleistynyt tai käsittää epileptisiä spasmeja. Spasmi on raajojen lihasten hetkellinen jäykistyminen, joka esiintyy sarjoissa etenkin nukahtamis- ja heräämisvaiheessa. Yleensä lapsen ensimmäinen epilepsia on korkean kuumeen laukaisema kuumekouristus. Muita kohtaustyyppejä ovat esimerkiksi poissaolokohtaus, yleistynyt toonis-klooninen kohtaus, atooninen kohtaus ja myoklooninen kohtaus. Joillakin epilepsia muistuttaa Westin oireyhtymää tai Lennox Gastaut’n oireyhtymää. Epilepsiakohtaukset ovat usein hankalampia varhaislapsuudessa kuin lapsen vanhetessa. Osalla epilepsia häviää murrosikään mennessä.

Muita varhaislapsuuden mahdollisia oireita ovat mm. useat erityyppiset näköhäiriöt, jotka johtuvat verkkokalvon tai näköhermon poikkeavasta rakenteesta ja/tai toiminnasta.

Käyttäytymispiirteinä voi ilmetä pakonomaisten käden liikkeiden lisäksi, bruksismia eli hampaiden narskuttelua ja autismin kaltaisia oireita, kuten erityisiä ja rajoittuneita kiinnostuksen kohteita tai puutteita sosiaalisissa vuorovaikutussuhteissa ja -tilanteissa. Unihäiriönä voi olla vaikeus pysyä hereillä tai unessa. Myös nukahtamisvaikeudet, uni-valverytmin muutokset ja unessa olon lyhyet ajanjaksot ovat mahdollisia.

Myöhäislapsuudessa tai aikuisuudessa (15-37 -vuoden iässä) kognitiiviset taidot alkavat usein nopeasti heiketä, mikä lopulta johtaa merkittävään ajattelukyvyn menetykseen ja dementiaan eli laaja-alaiseen toimintakyvyn heikkenemiseen ja muistisairauteen. Samanaikaisesti ilmenee dystoniaa ja parkinsonismia (ks. yllä).

Syy ja perinnöllisyys

BPAN-oireyhtymä johtuu X-kromosomissa sijaitsevan WDR45-geenin mutaatiosta (Xp11.23). Mutaatiotyyppejä on useita erilaisia. WDR45-geenistä valmistuu WIP4-nimistä proteiinia, joka molekyylirakenteeltaan muistuttaa seitsenlapaista potkuria. Oireyhtymän nimi (propeller = potkuri) viittaa tähän proteiinirakenteeseen. WIPI4:n tehtävä on poistaa soluista tarpeettomia aineenvaihduntatuotteita, kuten ferritiiniä, joka toimii soluissa varastorautana. Hermosolujen toiminta häiriintyy raudan kertymisestä soluihin, mikä aiheuttaa oireyhtymän yksilölliset oireet.

Oireyhtymä periytyy X-kromosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Vallitsevassa periytymisessä perimässä olevan WDR45-geeniparin toisessa geenissä oleva mutaatio on riittävä aiheuttamaan BPAN-oireyhtymän (ks. Tavallisimmat periytymistavat). X-kromosomaaliselle periytymistavalle on tyypillistä, että etupäässä miehet saavat oireita. Näin ei kuitenkaan ole BPAN-oireyhtymässä, sillä suurin osa henkilöistä, joilla on BPAN-oireyhtymä, ovat naisia. Tämä johtunee siitä, että poikasikiöiden eloonjäämiskyky on heikompi kuin tyttösikiöillä, joilla on WDR45-geenin mutaatio perimässään. Oirekuvaan vaikuttavat suuresti mahdollinen mosaikismi ja tytöillä/naisilla X-kromosomin inaktivaatio, ilmiöt, jotka osaltaan selittävät oirekuvan vaihtelua (ks. jäljempänä lisää).

On harvinaista, että henkilö, jolla on selviä BPAN-oireyhtymän oireita, saa jälkeläisiä. Teoriassa tarkasteltuna mies, jolla on BPAN-oireyhtymä, ei voi siirtää pojalleen oireyhtymään johtavaa geeniä, koska pojat perivät ainoan X-kromosominsa aina äidiltään, mutta kaikilla miehen tyttärillä on BPAN-oireyhtymä. Naisella, jolla on WDR45-mutaatio perimässään, voi puolestaan saada 50 %:n todennäköisyydellä lapsen, jolla on BPAN-oireyhtymä. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat muuttumattomat raskaudesta toiseen. Henkilö, jolla on lievät BPAN-oireyhtymän oireet ja tietää perinnöllisestä riskistään, hyötyy perhesuunnittelusta.

Useimmiten BPAN-oireyhtymä on siis pikemminkin seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta kuin että lapsi olisi perinyt sen vanhemmaltaan. Kun kyseessä on uusi mutaatio, vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä WDR45-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on WDR45-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on BPAN-oireyhtymä. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

BPAN-oireyhtymän oirekuvaan voi vaikuttaa WDR45-geeni mutaation laatu sekä X-kromosomin inaktivaatio, joka ilmenee vain tytöillä/naisilla. X-kromosomin inaktivaatiosta voit halutessasi lukea Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: periytymisen periaatteet: Mitä on X-kromosomin inaktivaatio.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

BPAN-oireyhtymä on erittäin harvinainen. Sen yleisyydeksi on arvioitu 2-3 henkilöä miljoonaa vastasyntynyttä kohden (2-3: 1 000 000). Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on mainintoja yli sadasta henkilöstä, joilla on BPAN-oireyhtymä. BPAN-oireyhtymä on harvinaisempi pojilla/miehillä kuin tytöillä/naisilla.

BPAN-oireyhtymän arvioidaan käsittävän noin 35-40 % kaikista hermostonrappeumista, jotka johtuvat raudan kertymisestä aivoihin (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA).

Diagnoosi ja hoito

BPAN-oireyhtymä voidaan erheellisesti diagnosoida lukuisiksi eri oireyhtymiksi, joissa ilmenee mm. epilepsiaa, liikehäiriöitä ja kehitysvammaa. Lisäksi osa BPAN-oireyhtymän oireet ovat samankaltaisia Rettin oireyhtymän ja epätyypillisen Rettin oireyhtymän kanssa. Myös varhaislapsuudessa aivokuvantamistulokset voivat olla normaalit, koska aivojen rakennemuutokset, kuten rautakertymät, valkean aineen vähenemä, ohentunut aivokurkiainen ja viivästynyt myelinisaatio, tulevat näkyviin vasta lapsen vanhetessa. Rautakertymiä havaitaan usein vasta elämän loppuvaiheessa. Niitä on etenkin mustatumakkeen (substantia nigra) ja linssitumakkeen pallon (glubus pallidus) alueella. BPAN-oireyhtymän oireisto on lisäksi hyvin vaihteleva henkilöstä toiseen, joten vasta WDR45-genimutaation löytyminen potilaan perimästä vahvistaa BPAN-diagnoosin.

BPAN-oireyhtymää ei voida parantaa, mutta diagnoosin myötä sen yksittäisiä oireita voidaan paremmin hoitaa. Hoitosuositukset BPAN-oireyhtymälle julkaistiin vuonna 2021 (ks. lähde Wilson ym., 2021). Yleisesti epilepsialääkityksellä pyritään kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Liikehäiriöitä pyritään hallitsemaan mm. dopamiini-välittäjäainetta matkivilla, dopaminergisillä, lääkkeillä. Fysio-, puhe- ja toimintaterapia sekä oppimisen tukeminen ovat tärkeitä. Unihäiriöt voivat olla BPAN-oireyhtymän eräs kuormittavimmista piirteistä. Perheen tuki on erittäin tärkeää.

Ennuste

Eliniän ennuste vaihtelee. Hyvällä oirekohtaisella hoidolla elinikä voi yltää keski-ikään. Liikehäiriöihin ja dementiaan liittyvät komplikaatiot, kuten nielemisvaikeudet ja niistä mahdollisesti aiheutuva aspiraatiokeuhkokuume voivat johtaa ennenaikaiseen menehtymiseen.

Historia

BPAN-oireyhtymän oireet kuvattiin ensimmäisen kerran jo vuosina 2002 ja 2009. Kun Tobias Haack vuonna 2012 tunnisti oireiden taustalla olevan WDR45-geenimutaation, hän ehdotti oirekokonaisuuden nimeksi BPAN. Aikaisemmin siitä käytettiin mm. nimitystä SENDA (Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood).

Huomioitavaa

Tällä hetkellä sellaisia hermostorappeumasairauksia, jotka johtuvat raudan kertymisestä aivoihin (NBIA) tunnetaan yhteensä kymmenen. Niistä yleisimmät BPAN-oireyhtymän ohella ovat Pantotenaattikinaasin toimintahäiriöstä johtuva hermostorappeuma PKAN-oireyhtymä (Pantothenate kinase-associated neurodegeneration, PKAN); PLA2G6-geenin mutaatiosta johtuva infantiili neuroaksonaalinen dystorfia (infantile neuroaxonal dystrophy (INAD ); epätyypillinen neuroaksonaalinen dystrofia (NAD); ja mitokondriaalisesta solukalvoproteiini-kytkeytynyt oireyhtymä MPAN (Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration, MPAN). BPAN on kaikkein yleisin tämän ryhmän hermostorappeumasairauksista (NBIA) käsittäen niistä 35–40 %.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

NBIA Disorders Association
NBIA Alliance
NBIAcure
BPAN Warriors.org

Aiheesta muualla

NBIA Disorders Association: BPAN

Children’s Hospital of Philadelphia: WDR45-Related Disorders and BPAN

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)
MedlinePlus: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) ja WDR45 gene

Beyond the Ion Channel – The International League Against Epilepsy (ILAE) genetics Commission Blog: WDR45

EpiCare: a European Reference Network (ERN) for rare and complex epilepsies

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders)-osaamisverkosto

Lähteet

Orphanet: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neurodegeneration with brain iron accumulation 5; nbia5
GeneReviews®: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)

NBIA Disorders Association: Overview of NBIA Disorders

Wilson, J. L., Gregory, A., Kurian, M. A., Bushlin, I., Mochel, F., Emrick, L., … & Stretter, D. (2021). Consensus clinical management guideline for beta‐propeller protein‐associated neurodegeneration. Developmental Medicine & Child Neurology, 63(12), 1402-1409. https://doi.org/10.1111/dmcn.14980

Afshin Saffari, Julian Schröter, Sven F. Garbade, Julian E. Alecu, Darius Ebrahimi-Fakhari, Georg F. Hoffmann, Stefan Kölker, Markus Ries, Steffen Syrbe. (2022) Quantitative retrospective natural history modeling of WDR45-related developmental and epileptic encephalopathy – a systematic cross-sectional analysis of 160 published cases. Autophagy 18:7, pages 1715-1727. https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1990671

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 16.6.2023.