Alportin oireyhtymä

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, Norio-keskus 9.10.2013  (päivitettävien listalla)

ORPHA: 63

Avainsanat: Alportin tauti, Alportin oireyhtymä, Alport’s syndrome, kollageenin tyyppi-IV-rakenneproteiinin virhe, COL4A5, COL4A4, COL4A3

Lyhyesti

Alportin tauti on perinnöllinen oireyhtymä, johon liittyy etenevä munuaissairaus, sisäkorvaperäinen kuulonalenema sekä silmän linssi- ja sarveiskalvo-oireita. Taudin oireet ovat yleensä naisilla selvästi lievempiä kuin miehillä. Alportin taudin varhainen toteaminen on tärkeää, koska uusimpien tieteellisten tutkimuksien mukaan munuaissairauden varhainen lääkkeellinen hoito voi viivästyttää loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminnan ilmaantumista.

Munuaislääkärit huolehtivat Alportin taudin kliinisestä diagnostiikasta. Perinnöllisyyslääkäriä konsultoidaan, kun geneettisesti halutaan varmistaa diagnoosi, tutkia oireettoman henkilön mahdollinen kantajuus ja selvittää sopiva munuaissiirteen luovuttaja. Geenitutkimusmenetelmien kehittymisen ansiosta geenivirhe (mutaatio) löytyy Alportin tautia sairastavalta potilaalta yli 95 %:n todennäköisyydellä.

Historiaa

Tohtori Alport raportoi v. 1927 munuaistautisuvusta, jossa miehet menehtyivät varhain, mutta naisten elinikään munuaisoireilla ei ollut vaikutusta. 1970-luvun lopulla tunnistettiin Alportin taudin X-kromosominen periytymistapa. Oululainen tutkimusryhmä professori Karl Tryggvasonin johdolla on selvittänyt Alportin taudin geneettistä syytaustaa 1980-luvun lopusta lähtien. 2000-luvun alussa kartoitettiin Alportin taudin oirekuvaa ja geenivirhetyyppejä Suomessa ja Euroopassa. Viime aikoina on tutkittu sitä, hidastavatko tietyt verenpainelääkkeet Alportin taudin munuaisoireita.

Oirekuvaus

Alportin taudin oireiden vakavuusaste vaihtelee periytymistavasta riippuen. Yleensä (85 %) periytymistapa on  X-kromosominen, jolloin oireet ovat naisilla selvästi lievempiä kuin miehillä. Peittyvästi perinnöllisessä Alportin taudissa naisten ja miesten oireet ovat yhtä vaikeita ja ilmenevät jo nuorella iällä. Vallitsevasti perinnöllisessä Alportin taudissa oireet voivat olla lievempiä ja verivirtsaisuus on usein taudin ainoa oire.

Seuraavassa oirekuvauksessa kuvataan Alportin taudin eri oireita. Silloin kun oirekuvauksessa on verrattu naisten ja miesten oireiden eroja, kyseessä olevat tiedot viittaavat X-kromosomiseen Alportin tautiin.

Munuaisoireet

Alportin taudissa munuaisten suodatinjärjestelmästä huolehtivien munuaiskerästen toiminta on häiriintynyt. Ensimmäinen oire on aina verivirtsaisuus. Keskimäärin verivirtsaisuus alkaa geenivirhettä kantavilla pojilla 3,5 vuoden iässä ja tytöillä 9 vuoden iässä. Verivirtsaisuus ei aina ole silminnähtävää, vaan se voi olla myös vain virtsatutkimuksessa esille tulevaa (mikroskooppista) verivirtsaisuutta. Myöhemmin ilmenee valkuaisvirtsaisuutta. Naisilla verivirtsaisuus on usein ainoa munuaisoire.

Miehillä sairaus johtaa loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan (engl. end-stage renal disease) tyypillisesti nuorella aikuisiällä (n. 60 %:lla 30 ikävuoteen mennessä). Valtaosalla miehistä on myös verenpainetautia, joka johtuu yleensä huonontuneesta munuaisten toiminnasta. Munuaisten vajaatoiminnan riski nuorilla naisilla on pieni (n. 3 % 25 ikävuoteen mennessä) ja alkaa nousta vanhemmalla iällä (n. 30 %:iin 60-vuotiaana).

Munuaisoireita on kaikilla Alportin taudin geenivirhettä kantavilla miehillä. X-kromosomisessa periytymistavassa geenivirhettä kantavista naisista 10 %:lla ei ole verivirtsaisuutta eikä mitään muutakaan Alportin taudin oiretta. Peittyvästi periytyvässä Alportin taudissa naisten munuaisoireet alkavat yhtä varhain ja ovat yhtä vaikeita kuin miehillä.

Kuulo-oireet

N. 85 %:lla miehistä Alportin oireyhtymään liittyy molemminpuolinen sisäkorvaperäinen (sensorineuraalinen) kuulonalenema, kun taas naisilla kuulonlasku on harvinaista.  Kuulonlasku alkaa korkeista taajuuksista ja etenee vähitellen puhealueelle. X-kromosomisessa taudissa kuulonlasku todetaan miehillä yleensä alakouluiässä tai nuoruusiässä, kun taas naisilla se ilmenee vasta myöhäisellä iällä. Peittyvästi periytyvässä Alportin taudissa kuulonlaskua esiintyy valtaosalla miehistä ja naisista, ja heidän oireensa tulee ilmi pääsääntöisesti ennen aikuisikää.

Silmäoireet

Kolmasosalla potilaista on silmäoireita. Silmälääkäri voi todeta tyypillisiä linssin, verkkokalvon tai sarveiskalvon muutoksia. Nimenomaan Alportin taudille tyypillinen linssin rakenteellinen poikkeavuus on nimeltään anteriorinen lentikonus, jota on viidesosalla potilaista varhaiseen aikuisikään mennessä. Siinä linssi on poikkeavasti kartion muotoinen, koska osa linssiä on työntynyt silmän etukammioon (sarveiskalvon suuntaan). Joskus tämä johtaa likinäköisyyteen (myopiaan). Niinikään viidesosalla potilaista on silmänpohjan tarkan näön aluetta ympäröiviä läiskiä (engl. perimacular flecks), mutta nämä eivät vaikuta näöntarkkuuteen. Joillekin potilaille voi ilmaantua herkästi sarveiskalvohaavaumia. Silmäoireet ovat miehillä huomattavasti tavallisempia ja varhaisemmin ilmaantuvia kuin naisilla. Lapsilla silmäoireet ovat harvinaisia.

Ennuste

Suomalaisessa tutkimuksessa kävi ilmi, että lapset, joilla on Alportin oireyhtymä, kasvavat ja kehittyvät normaalisti, eikä oireyhtymällä ole vaikutusta koulunkäyntiin. Alportin tautia sairastavien henkilöiden ennuste on parantunut, koska kokemus dialyysihoidosta ja munuaissiirroista on lisääntynyt. Naisilla, joiden tauti on X-kromosominen, tauti ei yleensä vaikuta eliniän ennusteeseen. Peittyvästi periyvässä Alportin taudissa miesten ja naisten ennuste on samansuuntainen kuin X-kromosomisessa taudissa miesten ennuste. Sen sijaan hyvin harvinainen vallitsevasti periytyvä Alportin tauti usein rajoittuu verivirtsaisuuteen johtamatta munuaisten vajaatoimintaan.

Mistä Alportin oireyhtymä aiheutuu?

Alportin taudin yleisyys Suomessa on 1:53 000, mikä vastaa taudin yleisyyttä muualla maailmassa. Alportin taudin oireiden syynä on geenivirheen aiheuttama tyyppi-IV-kollageenin rakenteellinen poikkeavuus munuaiskeräsen, sisäkorvan ja silmän tiettyjen osien tyvikalvolla. N. 85 %:lla potilaista oireyhtymän syynä on X-kromosomissa sijaitsevan COL4A5-geenin virhe. 15 %:ssa tapauksia kyseessä on peittyvästi periytyvä COL4A4- tai COL4A3-geenivirhe. Vain harvoin kyseessä on COL4A4- tai COL4A3– geenivirheeseen liittyvä vallitsevasti periytyvä Alportin tauti.

Oireyhtymiä, joiden oirekuvan osana on Alportin tauti

Alportin tauti on kuvattu yhtenä osana kahdessa hyvin harvinaisessa oireyhtymässä muiden oireiden lisäksi. Jos COL4A5-geenin häviämän lisäksi on hävinnyt useita peräkkäisiä naapurigeenejä, oirekuvaan kuuluu Alportin oireyhtymän lisäksi kehitysvamma ja poikkeavien punasolujen runsas muodostuminen (elliptosytoosi). Tämä oireyhtymä tunnetaan nimellä AMME-kompleksi. Sen sijaan osittainen COL4A5-geenin häviämä yhdessä COL4A6-geenin häviämän kanssa aiheuttaa Alportin taudin lisäksi sileälihaskasvaimien (leiomyoomien) esiintymistä.

Diagnostiikka

Munuaislääkäri (nefrologi) huolehtii Alportin tautia sairastavan potilaan kliinisestä diagnostiikasta. Potilas ohjataan munuaistutkimuksien lisäksi kuulontutkimukseen ja silmätutkimukseen.

Munuaislääkäri voi konsultoida perinnöllisyyslääkäriä, kun Alportin tauti –diagnoosille halutaan geneettinen varmistus. Perinnöllisyyslääkäriä voi konsultoida myös suvun neuvomiseksi; perinnöllisyyslääkäri pyydettäessä tekee sukupuutietojen kartoituksen ja antaa sen perusteella tietoa niistä suvun henkilöistä, jotka ovat riskissä olla geenivirheen kantajia. Tautiriskissä oleva suvun jäsen voi halutessaan saada neuvontaa ja sen jälkeen osallistua kantajuustutkimukseen.

Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan myös geenivirheen merkitystä neuvottavan omassa elämässä. Geenitutkimustiedon perusteella voidaan ennakoida taudin vaikeusastetta suvussa: tiettyihin geenivirhetyyppeihin liittyy korkea riski kuulonalenemaan alakouluiässä ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan alle 30-vuotiaana. Geenitutkimuksella voidaan myös poissulkea mahdollinen geenivirheen kantajuus, ja vahvistaa oireeton sukulainen sopivaksi munuaissiirteen luovuttajaksi.

Leikki-ikäisen tai sitä vanhemman pojan virtsanäytteestä todettu verivirtsaisuus on periaatteessa riittävä diagnoosin asettamiseksi, jos pojan äidin Alportin taudin kantajuus on osoitettu virtsanäytteen tai geenitutkimuksen perusteella. Nykyään diagnoosi usein varmistetaan geenitutkimuksella.

Alportin tautiin liittyvät geenit ovat isokokoisia ja usein kyseessä on suvun oma geenivirhe, joka poikkeaa täysin muiden Alport–sukujen geenivirheistä. Koska geenitutkimusmenetelmät ovat kehittyneet, on Alportin tautia sairastavalta henkilöltä nykyään mahdollista todeta geenivirhe geenitutkimuksella yli 95 %:ssa tapauksia.

Munuaislääkäri voi joskus harkita diagnostisena tutkimuksena seuraavia ei-geneettisiä tutkimuksia ennen geenitutkimusta tai vaihtoehtona geenitutkimukselle: munuais- tai ihokoepalan elektronimikroskooppitutkimusta ja kollageenin rakenneproteiinien (immunohistokemiallista) tutkimusta, jossa tutkitaan tarkemmin tyyppi-IV- kollageenia. Tulosten tulkinta voi joskus olla vaikeaa. Lisäksi munuaiskoepalan ottoon liittyy verenvuodon ja infektion riski, joten sen ottamista harkitaan huolellisesti.

Hoito

Munuaisten toimintaa seurataan säännöllisesti. Jos valkuaisvirtsaisuutta esiintyy, munuaisten suodatuskykyä selvitetään tutkimalla hiussuonikerästen (glomerulusten) suodatusnopeutta. Alportin taudin varhainen toteaminen on tärkeää, koska uusimpien tieteellisten tutkimuksien mukaan munuaissairauden varhain aloitettu hoito tietyillä verenpainelääkkeillä (ACE-estäjillä ja AT2-salpaajilla) voi viivästyttää loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminnan ilmaantumista. Kyseistä lääkitystä suositellaankin jo munuaissairauden alkuvaiheessa vähentämään valkuaisvirtsaisuutta. Lisätutkimuksia tarvitaan vielä varmistamaan näiden lääkkeiden hyödyllisyys Alport-potilailla. Myös kohonneen verenpaineen hoito on tärkeää.  Loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminnan hoitomuodot ovat dialyysihoito ja tarvittaessa munuaissiirto. Alport-potilailla siirrehoidon tulokset ovat keskimääräistä parempia, ja siirteen hyljintäreaktioita on harvoin.

Kuulonaleneman ilmaantuessa kuulolaite on hyödyllinen. Likinäköisyyden vuoksi silmälasien käyttö voi joillakin potilailla olla tarpeen aikuisiässä. Akuutit sarveiskalvohaavaumat edellyttävät silmälääkärin hoitoa.

Perinnöllisyys

Ihmisellä on 23 000 perintötekijää eli geeniä jokaisen solun tumassa sijaitsevissa kromosomeissa. Kromosomeja ihmisellä on normaalisti 23 paria eli 46 kappaletta. Yksi kromosomipareista on sukukromosomipari, joka naisilla on XX ja miehillä on XY. Isä siirtää tyttärelleen X- ja pojalleen Y-kromsomomin. Äidiltä siirtyy lapselle aina X-kromosomi.

X-kromosominen vallitsevasti perinnöllinen Alportin tauti

COL4A5-tautigeeni sijaitsee X-kromosomissa. Koska naisilla on soluissaan kaksi X-kromosomia, vain toisessa X-kromosomissa oleva Alportin taudin geenivirhe ei yleensä johda vaikeaan oirekuvaan. Naisilla on Alportin tauti tyypillisesti niin lievä, että naiset usein pitävät itseään terveinä. Joillakin naisilla tauti voi kuitenkin edetä myöhäisellä iällä vaikeaoireiseksi. Koska miehillä on geenivirhe solujensa ainoassa X-kromosomissa, miesten sairauden oireet ovat vaikeammat kuin naisilla. Usein suvuissa kiinnitetään huomiota siihen, että Alportin tautia näyttää olevan useammin miehillä kuin naisilla.

Alportin tautia sairastavalta mieheltä geenivirhe siirtyy kaikille miehen tytöille X-kromosomin mukana. Nämä tytöt voivat aikanaan siirtää geenivirheen omille lapsilleen. Äidiltä, jolla on toisessa X-kromosomissaan Alportin taudin geenivirhe, geenivirhe siirtyy 50 %:n todennäköisyydellä tytöille ja 50 %:n todennäköisyydellä pojille. Alportin tautia sairastavan miehen pojat eivät kuitenkaan voi koskaan sairastua Alportin tautiin, koska pojat saavat isältään Y-kromosomin.

Peittyvästi perinnöllinen Alportin tauti

Peittyvästi periytyvässä taudissa Alportin tautia sairastava henkilö on saanut tautiin liittyvän geenivirheen molemmilta vanhemmiltaan, jotka ovat tautiin liittyvän geenivirheen kantajia. Tälläisten vanhempien jokaisella lapsella on 25 %:n riski saada kyseinen geenivirhe molemmilta vanhemmiltaan ja sairastua Alportin tautiin. 50 %:n todennäköisyydellä lapsi perii kyseisen geenivirheen vain toiselta vanhemmaltaan ja on vanhempiensa tavoin geenivirheen kantaja, joka ei sairastu Alportin tautiin. 25 %:n todennäköisyydellä lapsi ei peri Alportin tauti –geeniä kummaltakaan vanhemmalta, eikä sairastu Alportin tautiin.

Peittyvästi periytyvässä Alportin taudissa naisten ja miesten sairauden oireet ovat yhtä vaikeat. On myös todettu se, että peittyvästi periytyvässä Alportin taudissa vain toisen geenivirheen kantajalla voi esiintyä verivirtsaisuutta, joka ei liity Alportin tautiin.

Vallitsevasti perinnöllinen Alportin tauti

Sairauden ilmenemiseen riittää se, että henkilö on perinyt geenivirheen vain toiselta vanhemmaltaan. Kullakin lapsella on 50 %:n riski saada vanhemmaltaan kyseinen geenivirhe. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä lapsi ei peri kyseistä geenivirhettä vanhemmaltaan. Geenivirheen perineillä miehillä ja naisilla oireet ovat yhtä vaikeita. Oirekuva suvun jäsenillä on vaihteleva. Osa geenivirheen perineistä ei saa tautioireita lainkaan. Vallitseva periytymistapa on hyvin harvinainen Alportin taudissa.

Sikiödiagnostiikka

Sikiödiagnostiikka on teknisesti mahdollista silloin, kun tautia aiheuttava suvun geenivirhe tunnetaan. Jos perhe haluaa harkita sikiödiagnostiikkaa, kannattaa perinnöllisyysneuvontaan hakeutua hyvissä ajoin ennen suunniteltua raskautta, koska mahdolliset ennen raskautta tehtävät geenitutkimukset voivat viedä aikaa useita kuukausia.

Alportin oireyhtymä Suomessa

Alport-potilaille järjestetään säännöllinen seuranta munuais-, korva- ja silmälääkäreille. Myös X-kromosomisen Alportin tauti- geenivirheen kantajanaisten, jotka yleensä ovat lieväoireisia, on syytä käydä säännöllisesti verenpaine- ja munuaisten toimintakoetutkimuksissa.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Kansainvälinen yhdistys: Alport Syndrome Foundation

Lähteet

Orphanet: Alport syndrome

Genereviews: Alport syndrome

Socialstyrelsen (Sverige): Alports syndrom

Hostikka, S. L., Eddy, R. L., Byers, M. G., Höyhtyä, M., Shows, T. B., Tryggvason, K. Identification of a distinct type IV collagen alpha chain with restricted kidney distribution and assignment of its gene to the locus of X chromosome-linked Alport syndrome. Proc. Nat. Acad. Sci. 8i-87: 1606-1610, 1990.

Kashtan CE, Ding J, Gregory M, Gross O, Heidet L, Knebelmann B, Rheault M, Licht C; Alport Syndrome Research Collaborative. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative. Pediatr Nephrol. 2013;28(1):5-11.

Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, Weber M, Gross O, Netzer KO, Flinter F, Pirson Y, Dahan K, Wieslander J, Persson U, Tryggvason K, Martin P, Hertz JM, Martin P, Heiskari N, Pajari H, Grönhagen-Riska C, Kääriäinen H, Koskimies O, Tryggvason K. Spectrum of COL4A5 mutations in Finnish Alport syndrome patients. Hum Mutat. 2000 Jun;15(6):579.

Pajari Heli: Alport syndrome in Finland. Väitöskirja, Helsinki 2000.

Schröder C, Sanak M, Carvalho MF, Saus J, Antignac C, Smeets H, Gubler MC. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a ”European Community Alport Syndrome Concerted Action” study. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2603–10.

Webb NJ, Shahinfar S, Wells TG, Massaad R, Gleim GW, Sisk CM, Lam C. Losartan and enalapril are comparable in reducing proteinuria in children with Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2012.