AGU (aspartyyliglukosaminuria)

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka Harvinaiskeskus Norio 16.12.2024

ORPHA:93
ICD-10: E77.1
OMIM: 208400

Avainsanat: Aspartyyliglukosaminuria

Lyhyesti

Aspartyyliglukosaminuria eli AGU kuuluu suomalaiseen tautiperintöön. Se on myös lysosomaalinen kertymäsairaus. Siinä erään aineenvaihduntatuotteen, aspartyyliglukosamiinin, kertyminen soluihin vahingoittaa erityisesti hermosolujen toimintaa. AGU etenee syvään kehitysvammaisuuteen aikuisiässä, mikä korostaa lapsuusajan merkitystä perheelle. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on AGU. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Vastasyntynyt vaikuttaa aluksi terveeltä. Vauvaiässä AGU alkaa ilmetä mm. kiihtyneenä kasvuna ja toistuvina iho-, korva- ja/tai hengitystieinfektioina. Lapsen pituuden ja painon kehitys on ikätasoista.

Lapsen ulkonäköpiirteisiin voi kuulua toisistaan kaukana sijaitsevat silmät, pienet korvat, lyhyt nenä, leveä nenän selkä, korostunut silmäkuopan yläpuolella oleva otsaluun kohouma sekä suuri kieli suhteessa suun kokoon. Makrokefalia eli tavanomaista suurempi päänympärys on yleinen. Kylkiluiden poikkeavuudet, kuten tavanomaista leveämmät tai muuten poikkeavan muotoiset kylkiluut ovat mahdolliset. Ulkonäköpiirteet korostuvat lapsen varttuessa.

Lapsella todetaan usein lievä tai keskivaikea kehitysviive mm. liikkumaan ja puhumaan oppimisessa jo varhaisessa vaiheessa. Useimmilla t’m’ ajoittuu 12–15 kuukauden ikään.

Leikki-iässä oppimiskyky hidastuu ja ero ikätovereihin kasvaa. Puheen ja liikkumisen kehitys viivästyy, tarkkaavuuden ylläpitäminen vaikeutuu ja käyttäytymisessä voi ilmetä muutoksia, kuten ylivilkkautta. Kouluiässä kehitysvamma on lievä tai keskivaikea. Erään näkemyksen mukaan kognitiiviset eli tiedonkäsittelyyn liittyvät taidot saavuttavat huippunsa 7–10-vuoden iässä.

Uusien taitojen omaksumisessa saavutetaan loppulapsuudessa ja nuoruuden kynnyksellä taso, joka säilyy lopun elämää. Aikiasemmin opittujen taitojen taantumaa AGU-taudissa ei ilmene.

Murrosikä alkaa varhain ja sen yhteydessä voi esiintyä sekavuusjaksoja. Nuori voi olla myös ahdistunut ja levoton. Tuki- ja liikuntaelinoireille tyypillistä on lordoosi eli notkoselkä, skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma ja/tai kyfoosi eli rintarangankyttyrä ja artriitti eli niveltulehdus. Murrosiässä kasvu pysähtyy, ja henkilöt, joilla on AGU, voivat jäädä aikuisuudessa keskivertoa lyhyemmiksi.

Aikuisiässä kehitysvamma on edennyt vaikea-asteiseksi. Lisäksi puhe- ja liikuntakyky heikkenevät. Tasapainon kanssa voi olla haasteita ja hienomotoriset tehtävät vaikeita suorittaa. Aikuinen tarvitsee jatkuvaa tukea ja apua arjessaan. Monilla ilmenee osteoporoosia eli luukatoa, lihaskatoa, nivelkontraktuuria eli niveljäykistymiä ja bursiittia eli limapussin tulehduksia. Lisäksi aikuisilla voi olla heikko hampaisto. Joillekin voi kertyä ylipainoa. Neurologisina oireina monella on epilepsia, heikko tasapaino, unihäiriöitä ja vaikeus koordinoida tahdonalaisia liikkeitä. Käyttäytymispiirteille ominaista voi olla vetäytyvä tai apaattinen käytös. Joillakin autismikirjon häiriön diagnostiset kriteerit täyttyvät. Aivokuvantamisessa saatetaan havaita isoaivojen etenevä surkastuminen.

Keski-ikäisenä kehitysvamma syvenee ja henkilöt, joilla on AGU, ovat vaikeasti kehitysvammaisia. Usein he laihtuvat, menttävät liikuntakykynsä ja heidän sydämensä toimintakyky heikkenee.

Toisinaan AGU:n oirekuvaan lukeutuvat myös ruuansulatuselimistön pulmat, kuten krooninen ummetus ja/tai ripuli sekä vatsan alueen tyrät ja/tai nivustyrä. Verenkuvalle ominaista voivat olla  neutropenia eli tiettyjen veren valkosolujen ja trombosyyttien eli verihiutaleiden vähyys. Ihomuutokset, kuten tali-ihottuma, ruusufinnit ja angiofibrooma, ovat mahdolliset. Aivokuvantamisessa voi olla havaittavissa useita muutoksia mm. harmaan aineen erilaistumisessa ja aivokurkiaisen koossa.

Monet AGU:n oireista ovat eteneviä.

Syy ja perinnöllisyys

AGU johtuu AGA-geenin muutoksesta kromosomissa 4 (3q34.3). Geeni ilmentää aspartyyliglukosaminidaasi-nimistä entsyymiä, jonka tehtävä on hajottaa erästä glykoproteiinia, N-asetyyliglukosamiinia. Entsyymin riittämätön toiminta johtaa aspartyyliglukosamiinien kertymiseen lysosomi-nimisiin soluelimiin. Näiden aineenvaihduntatuotteiden kertyminen elimistöön aiheuttaa oireyhtymän oireet. Erityisesti hermosolut ovat herkkiä aspartyyliglukosamiinien kertymiselle, mikä haittaa niiden toimintaa, johtaa hermosolujen rappeutumiseen ja solukuolemaan.

Suomen valtamutaatio C163S (kysteiini-aminohapon 163 muuttuminen seriiniksi) käsittää noin 98 % oireyhtymätapauksista (AGU Fin major) Suomessa. Tämä pistemutaatio estää aspartyyliglukosaminidaasi-entsyymin biologisen aktiivisuuden. Kahdella prosentilla (2 %) eli kahdella AGU-potilaalta sadasta AGU johtuu AGA-geenin kahden nukleotidin deleetiosta eli häviämästä (199-200delGA; AGU Fin minor). Ruotsissa ja Norjassa esiintyy myös Suomen valtamutaatiota. Muualla maailmassa AGA-geenin variantit vaihtelevat.

AGU periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa useimmissa tapauksissa sitä, että lapsi on perinyt oireyhtymää aiheuttavan geenimuutoksen molemmilta vanhemmiltaan. Koska vanhemmilla on vain yksi oireyhtymää aiheuttava AGA-geenin variantti perimässään, he ovat oireyhtymään johtavan geenimuutoksen oireettomia kantajia. Jos molemmat vanhemmat ovat kantajia, heillä on 25 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla on AGU ja 25 %:n todennäköisyydellä lapsella ei ole lainkaan AGU:a aiheuttavaa perimänmuutosta. Todennäköisyys, että lapsi perii geenivariantin vain toiselta vanhemmaltaan, on 50 %. Tällöin hän on geenimuutoksen oireeton kantaja, kuten vanhempansakin. Jos kantajuuden periytymistä tarkastellaan terveen lapsen näkökulmasta, perheen terveistä lapsista 2/3 on kantajia. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

AGU:a voidaan tutkia jo varhaisraskauden aikana sikiöstä. Helsingissä ja Kuopiossa on kokeiltu raskauden alkuviikolla tehtäviä AGU-testejä. Koska AGU-kantajia on maassamme 1:65 ja kantaja-avioparien todennäköisyys on siten 1:65 × 1:65 eli 1:4 225, ei Helsingin lyhyen kokeilun aikana löydetty ainuttakaan puolisoa, jotka olisivat olleet kantajia. Kuopion kokeilussa löydettiin muutama tällainen pari, mutta he eivät saaneet tutkimusjakson aikana lasta, jolla on AGU.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa tarkemmin oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä ja perhesuunnittelusta jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Perheissä, joissa AGU- taudin geenimuutoksen kantajuus on tiedossa, voidaan harkita erilaisia vaihtoehtoja biologisesti terveen lapsen saamiseksi. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy myös tietoa perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Jos raskaus on jo alkanut, AGU:a varten on olemassa sikiödiagnostiikka, jolla sikiön perimää voidaan, perheen niin halutessa, tutkia raskauden aikana. Tällaisia tutkimuksia ovat mm. istukkanäytteenotto ja lapsivesitutkimus, joihin liittyy raskeuden keskeytymisen mahdollisuus. Mikäli sikiöllä todetaan AGU, perhe joutuu päättämään haluavatko he jatkaa vai keskeyttää raskauden. Raskaudesta ja raskaudenaikaisista tutkimuksista, kun syntymätön lapsi voi olla harvinaissais, voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta Raskaus.

Yleisyys

Suomessa syntyy vuosittain 1–4 lasta, joilla ilmenee AGU. Tämä oireyhtymä kuuluu suomalaiseen tautiperintöön. Suomessa on ainakin 270 henkilöä, joilla on AGU. Oireyhtymän yleisyydeksi on Suomessa arvioitu 1: 18 000. Suomen ulkopuolella oireyhtymä on hyvin harvinainen.

Diagnoosi ja hoito

Kun lapsella on kehityksen poikkeavuutta ja samanaikaisesti joitakin ulkonäön ja rakenteen erityispiirteitä, lähetetään lapsi yleensä diagnoosin selvittämistä varten erikoissairaanhoitoon. AGU:n tunnistaminen voi viivästyä, koska AGU:n oireet etenevät suhteellisen hitaasti. Diagnoosi perustuu potilaan oireisiin ja perimäntutkimuksiin. Virtsasta tutkitaan olikosakkaridien, erityisesti aspartyyliglukosamiinin, pitoisuudetm jotka ovat AGU:ssa koholla. Joskus saatetaan tutkia aspartyyliglukosaminidaasi (AGA)-entyymin aktiivisuutta veren lymfosyyteistä eli tietyistä valkosoluryhmän soluista tai fibroblasteista eli sidekudossoluista. Perimäntutkimustulos poissulkee tai vahvistaa AGU-diagnoosin. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä muilla perheessä tai lähisuvussa ja antaa tärkeää tietoa mahdollisen perhesuunnittelun tueksi.

AGU:a ei voida tällä hetkellä parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Uusia hoitomenetelmiä, kuten entsyymikorvaushoitoja ja geeniterapioita, kehitetään aktiivisesti. Suomalainen Ritva Tikkasen tutkimusryhmä tutkii parhaillaan chaperoneihin perustuvaa lääkehoitoa AGU:un, ja he ovat saaneet lupaavia tuloksia. Chaperon-proteiinien toivotaan korjaavan AGU:ssa poikkeavasti rakentuneita AGA-entyymejä ja palauttavan niiden entsyymiaktiivisuuden. Tämän toivotaan vähentävän potilaiden oireita.

Fysio- puhe-, ja toimintaterapia ovat erittäin hyödyllisiä ja tärkeitä läpi elämän. Vaihtoehtoisten kommunikaatiomenetelmien opettelu voi olla tarpeen heille, joilla on vaikeuksia ilmaista itseään. Mahdollisen epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Arjen toistuva rakenne voi lieventää mahdollisia käyttäytymisongelmia lisäämällä turvallisuuden tunnetta ja mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Autismikirjon häiriön ja muiden neurologisten pulmien varhainen tunnistaminen ja kuntoutus tukee ja ylläpitää myös toimintakykyä. Oppimisen elinikäinen tukeminen, harrastukset, hyvä itsetunto sekä tasapainoinen ja turvallinen elämä ovat osa hyvää koettua elämää. Perheen tuki eri elämänvaiheissa on erittäin tärkeää.

Ennuste

AGU on vakava oireyhtymä, joka johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Keskimääräinen elinikä on usein 50-vuoden tienoilla. Vanhin tunnettu henkilö, jolla on AGU, on yli 60-vuotias. Usein raportoitu kuolinsyy on hengitystie-infektio komplikaatioineen.

Historia

AGU:n kuvasivat ensimmäisinä englantilaiset tutkijat F. A. Jenner ja J. R. Pollitt vuonna 1967 ja 1968. Suomalaistutkijat mm. S. Autio ja P. Aula, ovat tehneet merkittävän työn 1970-1980-luvuilla AGU-taudin kliinisen kuvan ja oirekuvan yksilöllisen vaihtelun selvittämiseksi.

Kokemustietoa

Kokemustietoa AGU-taudista löydät Tukiliiton tarinat-osiosta: Elämänmittainen ilo.

Potilaan Lääkärilehti (2018): Kehityksen viivästymä olikin AGU-tauti
Yle.fi (2018): Onko Oliverilla toivoa?
Verneri.net: Blogi – Elämänmausta tinkimättä

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Vertaistukea ja toimintaa tarjoaa myös Suomen AGU ry.
StopAGU! -sivusto

Aiheesta muualla

Neurogene: EläväAgu

Stop AGU!

ISMRD the International Advocate for Glycoprotein STorage Diseases

Lähteet

Orphanet: Aspartylglucosaminuria
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Aspartylglucosaminuria; AGU

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 26.2.2016.