L-arginiini:glysiini-aminotransferaasin puutos

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 31.1.2022

ORPHA: 35704
ICD-10: E72.8

Avainsanat: L-Arginine:glycine amidinotransferase (AGAT) deficiency, Cerebral creatine deficiency syndrome 3, CCDS3, GATM deficiency

Lyhyesti

L-Arginiini:glysiini-aminidotransferaasin (AGAT)-puutos on erittäin harvinainen, pian syntymän jälkeen ilmenevä kreatiinin puutosoireyhtymä. Oireisiin kuuluvat usein mm. kehitysviiveet, kehitysvammaisuus ja lihasheikkous. Joillakin esiintyy autistisia piirteitä, jotka voivat hankaloittaa kommunikointia ja sosiaalisia vuorovaikutussuhteita. AGAT-puutos on yksi kolmesta aivojen kreatiinipuutosoireyhtymistä (Cerebral creatine deficiency syndrome).

Oireet ja löydökset

Lapsen painon ja pituuden kehitys saattaa olla odotettua heikompaa. Yleinen kehitysviive todetaan usein varhaislapsuudessa. Siihen voi liittyä kehitysviiveet puhumaan oppimisessa ja motoristen eli liikkeiden hallintaan liittyvien perustaitojen oppimisessa, kuten istumisessa ja kävelemisessä. Lihasheikkous ja lihasten väsyminen ovat usein oireyhtymässä eteneviä, ja ne ilmaantuvat yleensä lapsen kasvun myötä. Liikehäiriöt eivät näyttäisi liittyvän oirekuvaan.

AGAT-puutoksessa voi esiintyä autistisia piirteitä, jotka voivat hankaloittaa kommunikaatiota ja vuorovaikutusta sosiaalisissa tilanteissa. AGAT-puutokseen voi liittyä lievää tai keskivaikeaa kehitysvammaisuutta. Myös epilepsiaa voi esiintyä.

Syy ja perinnöllisyys

AGAT-puutoksen aiheuttaa kromosomissa 15 (15q21.1) sijaitsevan GATM-geenin mutaatio. Geenistä valmistuu L-arginiini:glysiini aminidotransferaasi-entsyymiä, joka katalysoi guanidinoasetaatin valmistuksen arginiini- ja glysiini-aminohapoista. Guanidinoasetaatti edeltää kreatiinin muodostumista kreatiinin biosynteesireitillä, ja AGAT-puutos johtaa sekä guanidinoasetaatin että kreatiinin puutokseen. Kreatiinin puutos haittaa kudosten toimintaa, joiden energiatarve on suuri tai se vaihtelee suuresti eri tilanteissa. Tällaisia kudoksia ovat etenkin aivot ja luustolihakset. Kreatiini mahdollistaa solujen energian varastoinnin ja käytön.

Oireyhtymä periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Toisin sanoen henkilöllä, jolla on AGAT-puutos, hänen molemmissa, isältä ja äidiltä perityissä, GATM-geeneissä on mutaatiot. Tämä tarkoittaa useimmissa tapauksissa sitä, että henkilö on perinyt oireyhtymää aiheuttavan geenimutaation molemmilta vanhemmiltaan. Koska vanhemmilla on vain yksi GATM-geenin mutaatio perimässään, he ovat geenimuutoksen oireettomia kantajia. Perheessä, jossa molemmat vanhemmat ovat kantajia, oireyhtymän toistumistodennäköisyys on aina 25 %. Todennäköisyys, että lapsi perii geenimutaation vain toiselta vanhemmaltaan, on 50 %. Tällöin jälkeläinen on mutaation oireeton kantaja, kuten vanhempansakin. Nämä periytymistodennäköisyydet pysyvät samoina raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

AGAT-puutoksen yleisyydeksi on arvioitu alle 1 tapausta 1 000 000 elävänä syntynyttä lasta kohden (<1 : 1 000 000). Lääketieteellinen kirjallisuus on kuvannut 20 potilasta.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi perustuu kliinisiin oireisiin ja niiden kanssa yhteensopivaan geenitutkimustulokseen. Virtsan ja plasman kreatiini/kreatiniini -suhde on normaalia matalampi ja guanidinoasetaatin pitoisuus normaali tai normaalia matalampi. Lisäksi aivojen magneettispektroskopiakuvauksissa todetaan kreatiinin vähyys. GATM-geenin patogeeninen eli oireyhtymää aiheuttava mutaatio vahvistaa diagnoosin. Jos geenitutkimustulos on epäselvä, tarvittaessa entsyymin biologista aktiivisuutta voidaan määrittää esimerkiksi fibroblasteista eli sidekudossoluista.

Erotusdiagnostiikassa on huomioitava kaksi muuta aivojen kreatiinipuutosoireyhtymää: Guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin puutos ja X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos.

Hoidon tavoitteena on parantaa aivojen kreatiinipitoisuutta. Tarpeeksi varhain, alle 10-vuotiaana, aloitettu kreatiinilisä voi estää psykomotoristen oireiden kehittymisen. Jo syntyneisiin kreatiinipuutoksesta johtuvien vaurioiden hoitoon kreatiinilisästä ei ole kuitenkaan apua. Puhe-, fysio- ja/tai toimintaterapiasta on hyötyä.

Ennuste

Eliniänodotteesta ei ole saatavilla luotettavia tietoja oireyhtymän harvinaisuuden vuoksi.

Historia

L-Arginiini:glysiini aminidotransferaasin puutos ja sen aiheuttava geenimuutos tunnistettiin 2000-luvun alussa.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

ACD Association for Creatine deficiencies
Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): L-Arginine:glycine amidinotransferase deficiency
MedlinePlus: L-Arginine:glycine amidinotransferase deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): L-Arginine:glycine amidinotransferase deficiency

Lähteet

Orphanet: L-Arginine:glycine amidinotransferase deficiency 
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Cerebral creatine deficiency syndrome-3; CCDS3 
GeneReviews®: Creatine Deficiency Syndromes

Bissonnette, Bruno. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2nd edition. McGraw-Hill Education (2019).

Roger E. Stevenson, Charles E. Schwartz ja R. Cutis Rogers. Atlas of X-linked Intellectual Disability Syndromes. Oxford University Press. Second Edition (2012).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 30.4.2020.