15q11-15q13-mikroduplikaatio-oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 6.10.2022

ORPHA:238446
ICD-10: Q92.3
OMIM: 608636

Avainsanat: 15q11.2-q13.1 mikroduplikaatio-oireyhtymä, 15q11-q13 microduplication (dup15q11-q13) syndrome, Dup(15)(q11q13), Trisomy 15q11q13

Lyhyesti

Kromosomialueen 15q11q13-mikroduplikaatio käsittää alueita kromosomin 15 pitkän käsivarren q, kromosomiraidasta 11.2 alkaen aina alueeseen q13.1. Duplikaation koko vaihtelee ja siksi tästä kromosomipoikkeavuudesta käytetään usein nimitystä 15q11q13-mikroduplikaatio. Mikroduplikaatiota on kahta eri tyyppiä: intrestitiaalista (dup(15)) ja isodisentristä duplikaatiota (idic(15)). Tämä oireyhtymäkuvaus kertoo pääasiassa intrestitiaalisesta eli kromosomin sisällä tapahtuneesta 15q11q13-mikroduplikaatiosta, joiden osuus 15q11q13-mikroduplikaatioista on noin 20 % eli joka viides. Usein interstitiaaliset duplikaatiot ovat oirekuvaltaan lievempiä kuin isodisentriset kromosomialueen 15q duplikaatiot. Oireistoon vaikuttaa kummassa kromosomissa, isältä vai äidiltä perityssä, duplikaatio on. Kun 15q11q13-mikroduplikaatio on isältä perityssä kromosomissa, lapsi voi olla oireeton tai lieväoireinen. Tämä oireyhtymäkuvaus kertoo mitä oireita interstitiaaliseen 15q11q13-mikroduplikaatioon voi liittyä, kun kromosomimutaatio on äidiltä perityssä kromosomissa. Oirekuva vaihtelee huomattavasti samankin perheen sisällä.

Oireet ja löydökset

Vastasyntynyt voi olla hypotoninen eli hänellä on alentunut lihasjänteys, mikä voi vaikeuttaa syömistä ja nielemistä. Joillakin voi esiintyä refluksia ja ummetusta. Myöhemmin hypotonia voi viivästyttää kääntymisen, ryömimisen, istumisen ja kävelemisen oppimista. Useimmat lapset, joilla on 15q11q13-mikroduplikaatio, oppivat kuitenkin kävelemään. Jotkin hienomotoriikkaa vaativat tehtävät voivat tuottaa haasteita.

15q11q13-mikroduplikaatiossa kehityksen perustaitojen saavuttaminen on viivästynyt. Kielellisten taitojen kehitysviiveet ovat yleisiä. Suurin osa oppii puhumaan, mutta kommunikaation taso vaihtelee. Puheessa voi esiintyä mm. stereotyyppistä ääntelyä tai ekolaliaa eli kaikupuhetta, joka on tahdosta riippumatonta äskettäin kuultujen sanojen tai fraasien ääneen toistamista. Mahdollinen kehitysvammaisuus diagnosoidaan usein noin viiden vuoden iässä, koska se on silloin helpommin tunnistettavissa. Lähes puolella 15q11q13-mikroduplikaatioon liittyy kehitysvamma.

Epilepsiaa todetaan noin 50 %:lla. Epilepsian tyyppi ja oireiden vaikeusasteet vaihtelevat. Hoitamattomana epilepsia voi häiritä mm. kehitystä, altistaa kaatumisille ja tapaturmille. Epilepsia voi kehittyä myös monimuotoiseksi ja vaikeasti hoidettavaksi. Joskus harvoin 15q11q13-mikroduplikaatioon liittyvä epilepsia  voi johtaa epilepsiasta johtuvaan odottamattomaan äkkikuolemaan (Suden unexpected death in epilepsy, SUDEP) (0,5 – 1 % vuosittain). SUDEP on enimmäkseen esiintynyt yölliseen aikaan teini-ikäisillä tai varhaisaikuisilla, joilla 15q11q13-mikroduplikaatioon yhdistyy epilepsiaa. SUDEP:in syy on tuntematon, mutta se voi liittyä pitkittyneisiin kohtauksiin, poikkeavuuksiin sydämessä tai aivosillassa. Tietoa SUDEP:in yleisyydestä 15q11q13-mikroduplikaatio-oireyhtymässä ei ole saatavilla. Kaikista epilepsioista SUDEP:in osuus on kuitenkin noin 9 %. Dup15q Alliancen -sivuilta voi halutessaan lukea lääkärin tekemiä huomioita 15q11q13-mikroduplikaatioon liittyvästä SUDEP:ista (ks. tarkempi lähdeviite alla).

Ulkonäöllisiin 15q11q13-mikroduplikaation piirteisiin voivat lukeutua poikkeava pään koko (joko makrokefalia  eli suuripäisyys tai mikrokefalia eli pienipäisyys), jokseenkin ilmeettömät kasvot, korkea otsa, matala nenänselkä ja pieni leuka. Silmien luomiraot nk. epikantus-poimut, jotka peittävät silmien sisänurkkia, voivat olla alaspäin suuntautuneet. Silmät voivat lisäksi karsastaa. Oirekuvaan liittyvät kasvonpiirteet voivat olla hyvin huomaamattomat ja tulla vasta lapsen kasvun myötä paremmin esiin.

Sormet voivat olla vinot tai käyrät (klinodaktylia), ja osa niistä voi olla yhdistyneenä toisiinsa (syndaktylia eli yhdyssormisuus). Lyhytkasvuisuutta voi esiintyä (20-30 %) ja aikuisena voi ilmetä skolioosia eli selkärangan sivuttaista vinoumaa. Joillakin tytöillä murrosikä voi olla aikaistunut.

Käyttäytymishäiriöt voivat olla osa 15q11q13-mikroduplikaatiota, mutta kaikilla niitä ei ole. Interstitiaalinen 15q11q13-mikroduplikaatiossa autismikirjon häiriö on yleistä (n. 50 %). Autismikirjon häiriöön liittyy mm. poikkeavuutta sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja kommunikaatiossa sekä toistuvaa ja kaavamaista käyttäytymistä. Lisäksi kiinnostuksen kohteet ja toiminnot voivat olla rajoittuneita. Arvioidaan, että yleisin autisminkirjon häiriöiden taustasyy on 15q11q13-mikroduplikaatio. Sen arvellaan käsittävän noin 1-3 % kaikista autismia selittävistä syistä.

Muita tähän kromosomimuutokseen liittyviä käyttäytymispiirteitä voivat olla esimerkiksi levottomuus tai tunteiden nopea vaihtuvuus. Käyttäytymispiirteisiin voi kuulua myös tarkkaavuuden ja aktiivisuuden häiriötä eli ADHD:tä, pakko-oireista häiriötä, aistitiedon käsittelyvaikeuksia (sensory processing disorder) sekä joskus harvoin myös psykoosia. Aistitiedon käsittelyvaikeuksia voidaan epäillä, jos lapsi reagoi poikkeavasti näköaisti-informaatioon, ääniin, kosketukseen, makuun ja hajuun. Aistitiedon käsittelyvaikeudet voivat olla osasyy käyttäytymispiirteisiin ja -haasteisiin. Aistitiedon käsittelyvaikeudet voivat vaikuttaa myös oppimiseen.

Joskus 15q11q13-mikroduplikaatiossa esiintyy sydänvikoja, näkö- ja kuulo-ongelmia sekä vähentynyttä kipuaistimusta. Toistuvat hengitystieinfektiot ja korvatulehdukset voivat olla mahdollisia. Jos korvatulehduksia on paljon, ne voivat häiritä puheen kehitystä ja johtaa myös kuuloaistin vaurioitumiseen.

Syy ja perinnöllisyys

Interstitiaalisessa 15q11q13-mikroduplikaatio-oireyhtymässä kromosomin 15 pitkän käsivarren (q) sisällä on tapahtunut duplikaatio eli kahdentuminen. Tällöin henkilöllä on kyseistä kromosomialuetta kolme kappaletta (trisomia) tavanomaisen kahden sijaan. Kahdentuneen perimäaineksen koko vaihtelee, mutta se käsittää niin kutsutun Prader-Willin- ja Angelmanin oireyhtymän kriittisen alueen (Prader-Willi/Angelman critical region (PWACR )). Nimenomaan PWACR-alueen duplikaatio äidiltä perityssä kromosomissa aiheuttaa tässä diagnoosikuvauksessa esitettyjä oireita. PWACR-alue on saanut nimensä siitä, että tämän geenialueen deleetio eli häviämä aiheuttaa joko Prader-Willin oireyhtymän tai Angelmanin oireyhtymän riippuen siitä kummassa kromosomissa, isältä vai äidiltä perityssä, deleetio on.

PWACR on tärkeä geenien leimautumisalue. Leimautumisalueessa osaa geeneistä luetaan vain isältä ja osaa vain äidiltä peritystä kromosomista. Esimerkiksi NDN-, SNRPN-, MKRN3– ja MAGEL2-geenejä luetaan vain isältä peritystä kromosomista ja UBE3A– ja ATP10C-geenejä äidiltä peritystä kromosomista. Geenialueeseen lukeutuu myös muita geenejä (OCA1-, HERC2-, CYFIP1-, NIPA1-, NECDIN, MKRN3, SnoRNA:t), joista osa on tärkeitä mm. hermoston kehitykselle (GABRB3-, GABRA5- ja GABRG3-geenit). Mikään yksittäisen geenin mutaatio ei ole osoitettu olevan oireyhtymän taustalla, vaan näiden geenien lukumäärässä ja luennassa tarvitaan useita muutoksia oireyhtymän kehittymiseksi.

Lisää geenien leimautumisesta (imprinting) voit lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta: Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat: Mitä on geneettinen leimautuminen.

Perinnöllisyyslääketieteen tutkimukset pystyvät selvittämään tarkasti kahdentuneen kromosomialueen koon, tyypin (interstitiaalinen vai isodisentrinen) ja sijainnin sekä kummalta vanhemmalta kahdentunut kromosomiaines on mahdollisesti periytynyt. Nämä kaikki seikat vaikuttavat oirekirjoon. Useimmiten todennetut 15q11q13-mikroduplikaatiot ovat periytyneet äidiltä eivätkä isältä. Selittävänä syynä tälle voi olla se, että isältä periytyessään 15q11q13-mikroduplikaatiot ovat oireettomia tai lieväoireisia ja voivat siksi jäädä kokonaan diagnosoimatta.

Interstitiaalinen 15q11q13-mikroduplikaatio voi olla syntynyt myös sattumalta täysin uuden niin kutsutun de novo-mutaation seurauksesta. Tällöin kromosomimuutosta ei löydetä vanhempien verinäytteen perusteella tehdystä perimäntutkimuksesta. De novo-mutaatio voi syntyä joko äidiltä tai isältä perittyyn kromosomialueeseen 15q11q13. Lääketieteellisen kirjallisuuden mukaan de novo-mutaatioiden osuus interstitiaalisissa 15q11q13-mikroduplikaatioissa on noin 85 %. Se kumpaan kromosomiin, äidiltä vai isältä perittyyn, mutaatio on syntynyt hedelmöitykseen osallistuvassa sukusolussa, siittiössä tai munasolussa, vaikuttaa lapsen oirekuvaan. Myön duplikaation laajuudella, tyypillä ja sijainnilla on merkitystä 15q11q13-mikroduplikaatiosta seuranneisiin oireisiin.

Jos äidillä todetaan 15q11q13-mikroduplikaatio perimästä, jokaisen raskauden kohdalla oireyhtymän uusiutumistodennäköisyys on 50 %. Kun oireyhtymä johtuu de novo-mutaatiosta, perheen todennäköisyys saada toinen lapsi, jolla on sama oireyhtymä, on noin prosentin (1 %) eli sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että tämä kromosomimutaatio on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on 15q11q13-mikroduplikaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on 15q11q13-mikroduplikaatio. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Joskus harvoin vanhempi kantaa oireettomana tai hyvin lieväoireisena ja tietämättään 15q11q13-mikroduplikaatiota perimässään. Esimerkiksi äiti, joka on perinyt 15q11q13-mikroduplikaation omalta isältään, voi olla oireeton kromosomimutaation kantaja. Tämä sen vuoksi, että 15q11q13-mikroduplikaatio on periytynyt isältä ja on isältä perityssä kromosomissa, mikä johtaa usein oireettomuuteen tai lieviin oireisiin. Kun vanhemmalla on perimässään 15q11q13-mikroduplikaatio, periytyy kromosomimuutos lapselle joka kerta 50%:n todennäköisyydellä, riippumatta siitä, onko vanhemmalla oireita vai ei.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta. Palvelu on ilmaista, eikä vaadi lähetettä.

Yleisyys

Kromosomin 15q11q13-mikroduplikaation yleisyydestä ei ole tietoa. Oireyhtymä on todettu lähes sadalla henkilöllä maailmassa. Sen yleisyydeksi on arvioitu 1: 5000. Mikroduplikaatio 15q11q13 on yleisin kromosomimuutos autisminkirjon häiriössä, ja siinä sen esiintyvyys on 1:250-1:500. Kehitysvammaisten ryhmässä mikroduplikaatio-15q11q13:n esiintyvyys on lähes 1:585.

Diagnoosi ja hoito

Koska oireyhtymän oireet vaihtelevat huomattavasti, myös diagnoosin asettamisen ajankohta vaihtelee. Usein lääkärin vastaanotolle tullaan hypotonian, epilepsian, kuten infantiilispasmien, ja/tai motoristen kehitysviiveiden vuoksi. Osalla lääkäriin hakeutumisen syynä voivat olla ADHD tai autismikirjon häiriön piirteet. Erotusdiagnoosissa on hyvä huomioida mm. Angelmanin oireyhtymä, Prader-Willin oireyhtymä sekä Rettin oireyhtymä.

Diagnoosiin päästään perinnöllisyystutkimusten avulla. Niiden yhteydessä on hyvä selvittää kummassa kromosomissa, isältä vai äidiltä perityssä, duplikaatio on. Myös tarkka kromosomialue, sen laajuus ja duplikaation tyyppi (interstitiaalinen vai isodisentrinen) tulee selvittää, koska nämä usein vaikuttavat oirekuvaan ja hoitoon.

Kehityksen laaja-alainen seuranta sekä mahdollisen epilepsian hyvän hoitotasapainon löytäminen on erittäin tärkeää. Stressiä ja unenpuutetta tulee välttää, koska ne voivat provosoida epilepsiakohtauksia tai käyttäytymisongelmia. Käyttäytymispulmien todellinen syy tulee selvittää tarkoin. Esimerkiksi kipu tai ummetus voivat aiheuttaa käyttäytymisongelmia. Tällöin kivun tai ummetuksen hyvä hoito, voi lievittää tai poistaa mahdolliset käytöshäiriöt. Moni hyötyy puhe-, käyttäytymis- tai toimintaterapiasta. Mahdollisimman varhain aloitettu oppimisen tukeminen on myös tärkeää.

Ennuste

Eliniänodote voi olla normaali, mutta oireyhtymään mahdollisesti liittyvä vaikeaa epilepsiaa tai SUDEP voivat lyhentää elinikää.

Historia

Sarah Bundley julkaisi ensimmäisen kuvauksen 15q11q13-mikroduplikaatiosta vuonna 1994.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Kansainvälinen yhdistys: Dup15q Alliance

Facebookista löytyy hakusanalla ”15q duplication” mm. oma englanninkielinen keskusteluryhmä läheisille, joita mikä tahansa kromosomialueen 15q muutos koskettaa. Ryhmän nimi on 15q Syndrome Support Group. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Facebookissa on sivusto Ainutlaatuiset Info, joka välittää tietoa harvinaisista kromosomipoikkeavuuksista. Facebookissa Ainutlaatuisilla on myös perheille tarkoitettu oma suljettu ja salainen keskusteluryhmä. Halutessasi voit liittyä keskusteluryhmään lähettämällä viestin Info-sivun ylläpitoon.

Aiheesta muualla

Rarechromo.org: 15q11q13 Duplications (interstitial)
National Organization for Rare Disorders (NORD): Dup15q Syndrome
MedlinePlus: 15q11-q13 duplication syndrome

Lähteet

Orphanet: 15q11q13 microduplication syndrome

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Chromosome 15q11-q13 duplication syndrome

GeneReviews®: 15q Duplication Syndrome and Related Disorders

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 11.2.2021.